Emixustat (ACU-4429) ist ein innovativer, niedermolekularer Wirkstoff, der den visuellen Zyklus moduliert, dadurch dass er den Isomerase-Komplex hemmt. Als Inhibitor der visuellen Isomerase ist IC50-Wert 4.4 nM[1].
Emixustat hemmt stark die Produktion von 11-cis-Retinol mit einem IC50-Wert von 232±3 nM[2]. Die Produktion von 11-cis-Retinol(d.h. die Aktivität der PRE65-Isomerase) wird durch Emixustat(10-5 bis 10-10 M) in konzentrationsabhängiger Weise reduziert[1].
Bei Wildtyp-Mäusen führte eine einmalige orale Gabe von Emixustat(0.01-3.0 mg/kg; p.o) zu einer Reduzierung der Produktion des visuellen Chromophors(11-cis-Retinol)(ED50 = 0.18 mg/kg)[1]. Bei 40 Probanden(Durchschnittsalter 38 Jahre) wurde Emixustat(n = 30) (5, 10, 20, 30 oder 40 mg; 14-Tag) schnell resorbiert(Median-T(max), 3.0-5 Stunden) und gut eliminiert(mittlere t(1/2), 4.6-7.9 Stunden). Und die mittlere Cmax stieg im Allgemeinen proportional zur Dosis. Systemische Nebenwirkungen waren minimal[3]. Emixustat reduziert erheblich die Gefäß-Permeabilität nach Ischämie-Reperfusions(IR)-Schäden bei Mäusen[4].
References:
[1]. Bavik C, Henry SH, et,al.Visual Cycle Modulation as an Approach toward Preservation of Retinal Integrity. PLoS One. 2015 May 13;10(5):e0124940. doi: 10.1371/journal.pone.0124940. PMID: 25970164; PMCID: PMC4430241.
[2]. Kiser PD, Zhang J, et,al.Catalytic mechanism of a retinoid isomerase essential for vertebrate vision. Nat Chem Biol. 2015 Jun;11(6):409-15. doi: 10.1038/nchembio.1799. Epub 2015 Apr 20. PMID: 25894083; PMCID: PMC4433804.
[3].Kubota R, Al-Fayoumi S, et,al. Phase 1, dose-ranging study of emixustat hydrochloride (ACU-4429), a novel visual cycle modulator, in healthy volunteers. Retina. 2014 Mar;34(3):603-9. doi: 10.1097/01.iae.0000434565.80060.f8. PMID: 24056528.
[4].Dreffs A, Lin CM, et,al. All-trans-Retinaldehyde Contributes to Retinal Vascular Permeability in Ischemia Reperfusion. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020 Jun 3;61(6):8. doi: 10.1167/iovs.61.6.8. PMID: 32492112; PMCID: PMC7415894.