GW4869

GW4869 ist ein nicht kompetitiver neutraler Sphingomyelinase(N-SMase)-Inhibitor mit einem IC50 von 1 uM.

GW4869 (10 uM) hemmt teilweise die TNF-induzierte Sphingomylin (SM)-Hydrolyse, und 20 uM der Verbindung sind vollständig vor dem Verlust von SM geschützt. Die Zugabe von 10-20 uM GW4869 hemmt die anfängliche Akkumulation von Ceramid vollständig, während dieser Effekt zu späteren Zeitpunkten (24 Stunden) teilweise verloren geht. Die Wirkung von GW4869 erfolgt stromabwärts des Glutathionabfalls. GW4869 ist in der Lage, dosisabhängig signifikant vor dem Zelltod zu schützen. Diese protektiven Effekte gehen einher mit einer signifikanten Hemmung der Cytochrom-c-Freisetzung aus den Mitochondrien und der Caspase-9-Aktivierung, wodurch die N-SMase-Aktivierung vor der mitochondrialen Dysfunktion lokalisiert wird[1].

Die Vorbehandlung mit GW4869 beeinträchtigt die Freisetzung sowohl von Exosomen als auch von proinflammatorischen Zytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6) in RAW264.7-Makrophagen signifikant. 12 Stunden nach der LPS-Behandlung oder CLP-Operation weisen mit GW4869 vorbehandelte WT-Mäuse geringere Mengen an Exosomen und proinflammatorischen Zytokinen im Serum auf als Kontrollmäuse, die PBS injiziert wurden. Dementsprechend verringert die Behandlung mit GW4869 die Sepsis-induzierte Herzentzündung, schwächt die Myokarddepression ab und verlängert das Überleben[2].

References:
[1]. Luberto C, et al. Inhibition of tumor necrosis factor-induced cell death in MCF7 by a novel inhibitor of neutralsphingomyelinase. J Biol Chem. 2002 Oct 25;277(43):41128-39.
[2]. Essandoh K, et al. Blockade of exosome generation with GW4869 dampens the sepsis-induced inflammation and cardiac dysfunction. Biochim Biophys Acta. 2015 Nov;1852(11):2362-71.
[3]. Nakamura H, et al. Sphingomyelin Regulates the Activity of Secretory Phospholipase A2 in the Plasma Membrane. J Cell Biochem. 2015 Sep;116(9):1898-907.