LY2157299

LY2157299 ist ein oraler und selektiver TGF-β-Rezeptor-Typ-I-Kinase-Inhibitor (TGF-βRI) mit einem IC₅₀-Wert von 56nM. LY2157299 zielt spezifisch auf die Kinasedomäne von TGF-ß-vermittelten Signalwegen verhindert wird^[1]. LY2157299 zeigt Krebshemmende Wirkungen und wird häufig bei der Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt, darunter Eierstockkrebs, hepatozelluläres Karzinom und Neuroblastom^[2][3][4].

In vitro hemmten LY2157299 (0, 0.1, 0.2, 0.6, 1.0, 1.5mM) behandelte hochgradige seröse Ovarialkarzinomzellen (HGSOC) für 72 Stunden den TGF-ß-Signalweg, der durch die Herunterregulierung von p-SMAD2 und p-SMAD3 gekennzeichnet ist, und hemmten auch wichtige phänotypische Merkmale von HGSOC-Zellen, einschließlich Proliferation, Migration und Invasion^[2]. LY2157299 (0.1, 1.0, 10, und 100µM) und starken antiproliferativen Effekten eine begrenzte TGF-ß-unabhängige antiproliferative Wirkung^[3]. LY2157299 (5µM) vorbehandeltes Neuroblastom mit/ohne TGF-ß1 (10ng/ml) für 24 Stunden zeigte, dass LY2157299 die suppressive Wirkung von TGFß1 auf NK-Zellen hemmte und die zytotoxische Wirkung gegen Neuroblastomzellen verstärkte^[4].

In vivo verlangsamte die orale Verabreichung von LY2157229 (75mg/kg, zweimal täglich, 7 Tage die Woche) 2 Tage vor der Xenotransplantation und dann kontinuierlich für 4 Wochen das Wachstum von Tumoren im Modell der von Eierstockkrebszellen (OVCAR8) abgelaiteten Xenotransplanate (OV8-CDX)^[2].

LY2157299 intragastrische Verabreichung (75 mg/kg) für 2 Tage (0 und 24 Stunden) linderte die histopathologischen Veränderungen der Bauchspeicheldrüse in Modellen die Aktivierung von TGF-ß1-Signalen hemmte, die Apoptose der Azinuszellen induzierte und proinflammatorische Zytokine reduzierte^[5]. LY2157299, die 2 Wochen lang dreimal wöchentlich intraperitonal (150mg/kg) zeigte ein normales Hepatitis Index Value, eine Reduktion der kugeligen Degeneration, Nekrose, inflammatorischen Zellen in dem angeborenen Gebiet und Pseudolobulen mit dickem faserigem Septa in Leber von faserige Mäusen^[6].

References:
[1]Cong L, Xia Z K, Yang R Y.Targeting the TGF-β receptor with kinase inhibitors for scleroderma therapy. Arch Pharm (Weinheim). 2014 Sep;347(9):609-15.
[2]Zhang Q, Hou X N, Evans J B, et al. LY2157299 Monohydrate, a TGF-βR1 Inhibitor, Suppresses Tumor Growth and Ascites Development in Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2018 Aug 7;10(8):260.
[3]Serova M, Tijeras-Raballand A, Santos D C, et al. Effects of TGF-beta signalling inhibition with galunisertib (LY2157299) in hepatocellular carcinoma models and in ex vivo whole tumor tissue samples from patients. Oncotarget. 2015 Aug 28;6(25):21614-27.
[4]Tran C H, Wan Z S, Sheard A M, et al.TGFβR1 Blockade with Galunisertib (LY2157299) Enhances Anti-Neuroblastoma Activity of the Anti-GD2 Antibody Dinutuximab (ch14.18) with Natural Killer Cells. Clin Cancer Res. 2017 Feb 1;23(3):804-813.
[5] Liu X, Yu M, Chen Y, Zhang J. Galunisertib (LY2157299), a transforming growth factor-β receptor I kinase inhibitor, attenuates acute pancreatitis in rats. Braz J Med Biol Res. 2016 Aug 8;49(9):e5388.
[6]Panzarini E, Leporatti S, Tenuzzo A B, et al. Therapeutic Effect of Polymeric Nanomicelles Formulation of LY2157299-Galunisertib on CCl4-Induced Liver Fibrosis in Rats. J Pers Med. 2022 Nov 1;12(11):1812.