ONC201 ist eine oral wirksame niedermolekulare Verbindung aus der Imipridon-Klasse und wirkt als selektiver Antagonist der Dopamin-D2/3-Rezeptoren(DRD2/3)[1]. DRD2/3, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren(GPCRs), werden in verschiedenen Tumorzellen überexprimiert[2]. ONC201 induziert die Apoptose von Tumorzellen durch Antagonisierung von DRD2/3 und Aktivierung der ClpP-Protease und verstärkt seine Antitumor-Wirkung zusätzlich durch Aktivierung des Immundefensivesystems. Der Multi-Target-Wirkmechanismus ermöglicht ONC201 eine umfassende Antitumor-Aktivität in verschiedenen Tumorarten[3]. ONC201 wird häufig in der Krebsforschung eingesetzt, insbesondere in der Untersuchung verschiedener solider Tumoren und hämatologischer Malignitäten[4][5].
In vitro führt die Exposition gegenüber ONC201 (5 μM, 72 Stunden) zu einem dosisabhängigen Anstieg der TRAIL-mRNA und induziert die p53-unabhängige Lokalisierung des TRAIL-Proteins auf der Zelloberfläche von HCT116-Zellen(humanes Kolonkarzinom). Gleichzeitig wird TRAIL-vermittelter Zelltod(Apoptose) ausgelöst[6]. Die Kombination von L-GEM und ONC201(200 nM,72 Stunden) führt zu einem Zellzyklusarrest von MIA PaCa-2-Zellen in der G2-Phase und induziert Apoptose[7].
In vivo reduzierte die kombinierte Behandlung mit ONC201(15mg/kg; dreimal wöchentlich über zwei Wochen) und L-GEM die Tumorgröße, hemmte das Expressionsniveau von p-ERK und p-AKT und erhöhte das Expressionsniveau von gespaltener Caspase 3 im Tumorgewebe von KPC-Tumor-tragenden syngenen Mäusen[7].
References:
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