PD-1/PD-L1 inhibitor 1 (BMS-1)

PD-1/PD-L1 inhibitor 1

PD-1/PD-L1-Inhibitor 1 ist ein PD-1/PD-L1-Interaktionsinhibitor mit einem IC50-Wert zwischen 6 und 100 nM. PD-1 / PD-L1 reguliert Zellsignalwege und epigenetische Veränderungen und hemmt dadurch die Proliferation von T- und B-Zellen und ihre Effektorfunktionen. Das Fehlen eines Tumorantigens und einer wirksamen Antigenpräsentation, eine anormale Aktivierung des karzinogenen Signalwegs, eine IFN-γ-Signalmutation und eine immunsuppressive Tumormikroumgebung (wie regulatorische T-Zellen, myeloide Inhibitorzellen, M2-Makrophagen und immunsuppressive Zytokine) können zu einer Resistenz gegen die PD-1/PD-L1-Blockade führen.

Der PD-1/PD-L1-Inhibitor 1 ist ein potenter und selektiver niedermolekularer Hemmstoff, der die Interaktion des programmierten Zelltodproteins 1 (PD-1) mit seinem Ligandenprotein (PD-L1) blockiert. Es wurde festgestellt, dass PD-1/PD-L1-Inhibitor 1 auch als Immunmodulator wirkt. In präklinischen Studien konnte der PD-1/PD-L1-Inhibitor 1 die PD-1/PD-Ll-Interaktionen mit einem IC50-Wert zwischen 6 und 100 nM blockieren, der mit einem homogenen zeitaufgelösten Fluoreszenz (HTRF)-Bindungstest gemessen wurde. Somit könnte der PD-1/PD-L1-Inhibitor 1 für die Behandlung von Krebs und Infektionskrankheiten wie Hepatitis C eingesetzt werden.

PD-1/PD-L1-Inhibitor 1 + LPS-Behandlung verringerte PD-1 mRNA und Proteinexpression in MH-S-Zellen. Die Behandlung mit BMS-1 reduzierte TNF in LPS-induzierten MH-S-Zellen - α、 IL-1 β und IL-6, während IL-10 signifikant anstieg. Der PD-1/PD-L1-Inhibitor 1-Weg hat antiapoptotische und entzündungshemmende Wirkungen auf LPS-stimulierte MH-S-Zellen.

PD-1/PD-L1-Inhibitor 1 ist ein niedermolekularer PD-1-Inhibitor, der über ein beschichtetes Pflaster verabreicht wird. Nach 14 Tagen war die neue Intima in dem mit PD-1/PD-L1-Inhibitor 1 beschichteten Pflaster dünner als im Kontrollpflaster. Darüber hinaus war im Vergleich zum Kontrollpflaster die Anzahl der PD-1-, CD3-, CD68-, CD45- und PCNA-positiven Zellen im mit PD-1/PD-L1-Inhibitor 1 beschichteten Pflaster ebenfalls signifikant reduziert, wobei die Anzahl der Cut-Caspase-Kontroll- und drei positiven Zellen im mit PD-1/PD-L1-Inhibitor 1 beschichteten Pflaster ähnlich hoch war. Diese Daten bestätigen, dass die Hemmung von PD-1 die Dicke der neuen Intima und die Ansammlung von Entzündungszellen in der neuen Intima, die sich nach der Patch-Angioplastie (Tag 14) bei Ratten gebildet hat, verringern kann.

Zu den Faktoren, die zu einer Resistenz gegen die PD-1-Blockade führen, gehören die PD-L1-Expression, die Expression und Präsentation von Tumor-Neoantigenen, zelluläre Signalwege (PI3K, WNT, IFN-γ, MAPK), die Tumormikroumgebung (TME) (erschöpfte T-Zellen, Treg, MDSC, TAM, andere Chemokine) und verwandte Immungene (IPRES). Es werden Hemmstoffe gegen Zielmoleküle angegeben, die in Kombination mit der PD-1/PD-L1-Blockade die Antitumorreaktionen in Mausmodellen verstärken könnten.

References:
[1] Bai J , Gao Z , Li X , et al. Regulation of PD-1/PD-L1 pathway and resistance to PD-1/PDL1 blockade[J]. Oncotarget, 2017, 8(66).
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[3] Jia L, Liu K, Fei T, et al. Programmed cell death‑1/programmed cell death‑ligand 1 inhibitors exert antiapoptosis and antiinflammatory activity in lipopolysaccharide stimulated murine alveolar macrophages[J]. Experimental and Therapeutic Medicine, 2021, 21(4): 1-7.
[4] Bai H, Wang Z, Li M, et al. Inhibition of programmed death‐1 decreases neointimal hyperplasia after patch angioplasty[J]. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2021, 109(2): 269-278.