PQR309 ist ein potenter, hirngängiger, oral bioverfügbarer Pan-Klasse-I-PI3K/mTOR-Inhibitor mit IC50-Werten von 33nM, 451nM, 661nM, 708nM und 89nM für PI3Kα, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kγ bzw. mTOR[1][2].
PQR309 entfaltet eine Antitumorwirkung durch Proliferationshemmung, Apoptoseinduktion, G1-Zellzyklusarrest sowie Hemmung der Invasion und Migration in menschlichen Gliomzellen[3]. PQR309 reduziert die Proliferation von Endometriumkarzinomzellen und Endometriumkarzinomstammzellen durch Senkung von CDK6 und Erhöhung von p27 und anschließende Induktion eine G1-Phasenarrests. Die Hemmung der c-Myc/mtp53-Kaskade durch PQR309 spielte eine entscheidende Rolle bei der Behandlung von Endometriumkarzinomen. PQR309 kann ein potenzielles Medikament zur Behandlung von Endometriumkarzinomen sein[4].
PQR309 zeigt sowohl als Monotherapie als auch in Kombination in vitro und in vivo Anti-Lymphom-Aktivität[5]. PQR309 zeigte bei 50 Patienten mit stark vorbehandeltem rezidiviertem oder refraktärem Lymphom verschiedener histologischer Subtypen unter kontinuierlichen Dosen von 80 mg und 60 mg nur ein moderates Ansprechen, aber eine signifikante Toxizität[6]. Die MTD und PR2D von PQR309 sind 80 mg oral OD[2].
References:
[1]. Beaufils F, Cmiljanovic N, et al. 5-(4,6-Dimorpholino-1,3,5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a Potent, Brain-Penetrant, Orally Bioavailable, Pan-Class I PI3K/mTOR Inhibitor as Clinical Candidate in Oncology. J Med Chem. 2017;60(17):7524-7538.
[2]. Wicki A, Brown N, et al. First-in human, phase 1, dose-escalation pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral dual PI3K and mTORC1/2 inhibitor PQR309 in patients with advanced solid tumors (SAKK 67/13). Eur J Cancer. 2018;96:6-16.
[3]. Yang K, Tang XJ, et al. PI3K/mTORC1/2 inhibitor PQR309 inhibits proliferation and induces apoptosis in human glioblastoma cells. Oncol Rep. 2020;43(3):773-782.
[4]. Hsin IL, Shen HP, et al. Suppression of PI3K/Akt/mTOR/c-Myc/mtp53 Positive Feedback Loop Induces Cell Cycle Arrest by Dual PI3K/mTOR Inhibitor PQR309 in Endometrial Cancer Cell Lines. Cells. 2021;10(11):2916. Published 2021 Oct 27.
[5]. Tarantelli C, Gaudio E, et al. PQR309 Is a Novel Dual PI3K/mTOR Inhibitor with Preclinical Antitumor Activity in Lymphomas as a Single Agent and in Combination Therapy. Clin Cancer Res. 2018;24(1):120-129.
[6]. Collins GP, Eyre TA, et al. A Phase II Study to Assess the Safety and Efficacy of the Dual mTORC1/2 and PI3K Inhibitor Bimiralisib (PQR309) in Relapsed, Refractory Lymphoma. Hemasphere. 2021;5(11):e656. Published 2021 Oct 27.