17-DMAG (Alvespimycin) HCl est un inhibiteur efficace de Hsp90, avec une valeur d' IC50 de 62nM[1]. 17-DMAG (Alvespimycin) HCl se lie au motif de liaison à ATP de Hsp90 et inhibe son activité de protection du repliement des protéines, entraînant le dépliement et la dégradation des protéines clientes de Hsp90 (telles que EGFR, AKT, p53 muté et IKK) [2]. 17-DMAG (Alvespimycin) HCl possède des effets antitumoraux et peut être utilisé dans la recherche sur le cancer, comme pour le cancer du poumon, le cancer du foie et le cancer du côlon [3-4].
In vitro, le traitement par 17-DMAG (Alvespimycin) HCl (50-500nM; 24 ou 48h)a conduit de manière significative, et dépendante de la dose et du temps, à l'épuisement de la protéine cible IKK dans les cellules de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et à l'apoptose dépendante des caspases, réduisant la liaison de l'ADN à NF-κB p50/p65 et la transcription des gènes cibles de NF-κB [5]. Le traitement par 17-DMAG (Alvespimycin) HCl (0-1000nM; 24h) inhibe la prolifération des cellules d'ostéosarcome de manière dose-dépendante et inhibe l'activation de la protéine MET et la progression du cycle cellulaire[6].
In vivo, le traitement par 17-DMAG (Alvespimycin) HCl (10mg/kg/jour; 5 fois par semaine pendant 16 jours; i.p.) a significativement réduit le nombre de leucocytes dans le sang de modèles de souris transgéniques TCL1-SCID et a prolongé la surive [5]. Le traitement à 17-DMAG (Alvespimycin) HCl (5mg/kg/jour; 3 fois par semaine; i.p.) a réduit l'incidence et la gravité des anévrismes de l'aorte abdominale induits par ANG II chez la souris, affaibli le remodelage de la paroi aortique, la réponse inflammatoire et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, et a diminué l'expression des MMP-2 et MMP-9, le niveau de MDA et la sécrétion de MCP-1 [7].
References:
[1] Ge J, Normant E, Porter JR, et al. Design, synthesis, and biological evaluation of hydroquinone derivatives of 17-amino-17-demethoxygeldanamycin as potent, water-soluble inhibitors of Hsp90. J Med Chem. 2006;49(15):4606-4615.
[2] Sun X, Bristol JA, Iwahori S, Hagemeier SR, Meng Q, Barlow EA, Fingeroth JD, Tarakanova VL, Kalejta RF, Kenney SC. Hsp90 inhibitor 17-DMAG decreases expression of conserved herpesvirus protein kinases and reduces virus production in Epstein-Barr virus-infected cells. J Virol. 2013 Sep;87(18):10126-38.
[3] Chang Y J, Huang C Y, Hung C S, et al. Glucose-regulated protein 78 mediates the therapeutic efficacy of 17-DMAG in colon cancer cells[J]. Tumor Biology, 2015, 36(6): 4367-4376.
[4] Mellatyar H, Talaei S, Pilehvar-Soltanahmadi Y, et al. Targeted cancer therapy through 17-DMAG as an Hsp90 inhibitor: Overview and current state of the art[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2018, 102: 608-617.
[5] Hertlein E, Wagner AJ, Jones J, et al. 17-DMAG targets the nuclear factor-kappaB family of proteins to induce apoptosis in chronic lymphocytic leukemia: clinical implications of HSP90 inhibition. Blood. 2010;116(1):45-53.
[6] Kawano M, Tanaka K, Itonaga I, Iwasaki T, Kubota Y, Tsumura H. The anti-oncogenic effect of 17-DMAG via the inactivation of HSP90 and MET pathway in osteosarcoma cells. Oncol Res. 2023 Jul 21;31(5):631-643.
[7] Qi J, Yang P, Yi B, et al. Heat shock protein 90 inhibition by 17-DMAG attenuates abdominal aortic aneurysm formation in mice[J]. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2015, 308(8): H841-H852.