4-hydroperoxy Cyclophosphamide, métabolite actif du cyclophosphamide, peut réticuler l'ADN et induire l'apoptose des cellules T indépendamment de l'activation du récepteur de la caspase. Il active également la voie de la mort mitochondriale par la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). 4-hydroperoxy Cyclophosphamide est utile dans la recherche sur la polyarthrite rhumatoïde et les maladies auto-immunes[1-2].
4-hydroperoxy Cyclophosphamide (1 μg/ml, 72-96 h), ainsi que le méthotrexate, suppriment l'expression du RANKL dans les synoviocytes de type fibroblaste stimulés par l'IL-6/sIL-6R en inhibant les voies de signalisation JAK2/STAT3 et p38MAPK[3]. Le traitement à 4-hydroperoxy Cyclophosphamide (3 μg/ml ; 48h) a entraîné la production d'espèces réactives de l'oxygène, l'augmentation des niveaux de Bax et la translocation des facteurs mitochondriaux apoptosis-inducing factor (AIF) et endonucléase G (EndoG) vers le noyau. Ce traitement provoque la mort cellulaire indépendante de la caspase chez les CTL humains [4].
4-hydroperoxy Cyclophosphamide (200 mg/kg ; i.p. ; 5 jours) a induit une mort cellulaire indépendante de la caspase dans les cellules T et les cellules B de souris[4]. L'injection intradermique de 4-hydroperoxy Cyclophosphamide (50-200 μg) sur le site sensibilisé dans des modèles de sensibilité au contact in vivo chez le cobaye a entraîné un renforcement significatif de l'hypersensibilité au contact[5].
References:
[1]. Fleer R, Brendel M. Toxicity, interstrand cross-links and DNA fragmentation induced by 'activated' cyclophosphamide in yeast: comparative studies on 4-hydroperoxy-cyclophosphamide, its monofunctional analogon, acrolein, phosphoramide mustard, and nor-nitrogen mustard. Chem Biol Interact. 1982 Mar 1;39(1):1-15. doi: 10.1016/0009-2797(82)90002-3. PMID: 7037214.
[2]. Chen Y, Ai L, et,al. The EZH2-H3K27me3 axis modulates aberrant transcription and apoptosis in cyclophosphamide-induced ovarian granulosa cell injury. Cell Death Discov. 2023 Nov 14;9(1):413. doi: 10.1038/s41420-023-01705-6. PMID: 37963880; PMCID: PMC10646043.
[3]. Niu HQ, Zhao WP, et,al. Combination of 4-hydroperoxy cyclophosphamide and methotrexate inhibits IL-6/sIL-6R-induced RANKL expression in fibroblast-like synoviocytes via suppression of the JAK2/STAT3 and p38MAPK signaling pathway. Int Immunopharmacol. 2018 Aug;61:45-53. doi: 10.1016/j.intimp.2018.05.014. Epub 2018 May 24. PMID: 29803913.
[4]. Strauss G, Westhoff MA, et,al. 4-hydroperoxy-cyclophosphamide mediates caspase-independent T-cell apoptosis involving oxidative stress-induced nuclear relocation of mitochondrial apoptogenic factors AIF and EndoG. Cell Death Differ. 2008 Feb;15(2):332-43. doi: 10.1038/sj.cdd.4402272. Epub 2007 Nov 23. PMID: 18034189.
[5]. Boerrigter GH, de Groot J, et,al. Intradermal administration of 4-hydroperoxy-cyclophosphamide during contact sensitization potentiates effector T cell responsiveness in draining lymph nodes. Immunopharmacology. 1986 Feb;11(1):13-20. doi: 10.1016/0162-3109(86)90060-3. PMID: 3485619.