APTO-253 (LOR-253)

APTO-253 (LOR-253) est une petite molécule inductrice du facteur 4 de type Krüppel (KLF4), exerce une activité antiproliférative sur les lignées des cellules leucémiques myéloïdes aiguë, de lymphome, ses valeurs d'IC50 sont 57nM-1.75μM^[1]. APTO-253 (LOR-253) induit l'expression de KLF4, stabilise DNA G-quadruplex, inhibe la transcription dépendante de MYC, provoque un arrêt du cycle de cellules, active les réponses aux lésions de DNA, déclenche la mort des cellules^[1][3]. APTO-253 (LOR-253) est utilisé à rechercher les hémopathies malignes, la mort des cellules régulée par KLF4/NOXA, les réponses des cellules cancéreuses ovariennes, l'activation des fibroblastes et la fibrose, la biologie de la synovite inflammatoire, la leucémie aiguë lymphoblastique T ainsi que la régulation du phénotype des cellules musculaires lisses vasculaires^{[2][3][4][5][6][7]}.

Le traitement in vitro avec APTO-253 (LOR-253) aux lignées des leucémies myéloïdes aiguës, des lymphomes (1nM-100μM; 5 jours) a inhibé la prolifération, ses valeurs d'IC50 sont 57nM-1.75μM; Dans les cellules MV4-11, APTO-253 (LOR-253) (1μM; 24h) a induit l'expression de CDKN1A et l'arrêt de cellule-cycle G0/G1, réduit l'expression de MYC^[1]. Dans les cellules cancéreuses du sein triple-négatif humain MDA-MB-231 et BT-549, APTO-253 (LOR-253) (5, 10, et 20μM; 24h) stimule l'expression de KLF4, de NOXA, entraîne le clivage de la caspase-3. L'invalidation de NOXA atténue la perte de viabilité de cellule provoquée par APTO-253 (LOR-253) (5μM; 24h)^[3]. Chez les fibroblastes pulmonaires humains normaux, APTO-253 (LOR-253) (250nM; 36h) augmente l'expression de KLF4 sans cytotoxicité détectable. Il réduit la prolifération des fibroblastes, la production de α-actine musculaire lisse après une stimulation profibrotique^[5].

In vivo, les rats mâles DBA/1J présentant une arthrite induite par le collagène ont reçu APTO-253 (LOR-253) (15mg/kg; injection intraveineuse, deux fois par jour, deux jours consécutifs par semaine, pendant deux semaines). Le traitement a permis de réduire les scores de sévérité de l'arthrite, l'inflammation histopathologique, la formation de pannus, les lésions du cartilage et l'érosion osseuse^[2]. Sur un modèle murin de fibrose pulmonaire persistante induite par la bléomycine, APTO-253 (LOR-253) (25mg/kg; injection intra-péritonéale un jour sur deux, du jour 42 au jour 60, prélèvement des poumons au jour 63) diminue la fibrose pulmonaire, la teneur en hydroxyproline et l'expression des gènes profibrotiques^[5].