BAY 2416964 est un inhibiteur puissant et actif par voie orale qui cible le récepteur des hydrocarbures aromatiques (AhR), sa valeur d'IC50 est 341nM[1]. BAY 24169649 a été largement utilisé dans la recherche anti-cancéreuse[2].
In vitro, BAY 2416964 a fortement inhibé l'expression de CYP1A1 induite par AhR dans les cellules de monocyte humain U937, sa valeur d'IC50 est 21nM après un traitement avec 10nM BAY 2416964 pendant 4 heures, l'expression d'IL-10 dans les cellules B déficientes en Tet2 a été significativement inhibée[4]. Le traitement avec 100nM BAY 2416964 pendant 24h pouvait considérablement inhiber l'expression des facteurs fibrotiques (Fn, Col1a1 et α-SMA) induits par le L-Kynurénine (100μM; 24h) et atténuer le processus fibrotique dans les cellules TCMK-1[5]. Le traitement avec BAY 2416964 (20µM; 48h) a augmenté l'expression de l'interféron de type I et a augmenté le niveau d'IFNB1, de CXCL10 et de CCL5 dans les cellules MDA-MB-436[6].
Un traitement in vivo avec BAY 2416964 (20mg/kg/jour; i.p.) pendant une semaine peut inhiber l'expression d'EZH2 causée par la cisplatine (20mg/kg/jour; i.p.) dans les reins de rats C57BL/6 J, et atténuer le dysfonctionnement rénal et les lésions tubulaires cisplatine-induits[7]. Le traitement avec BAY 2416964 (p.o.) à la dose de 30mg/kg/jour pendant demi - mois a amélioré la production d'IFN-γ et a augmenté la fréquence des cellules T infiltrant la tumeur stimulés par voie immunologique (CD8+) et des cellules tueuses naturelles (NK), et a inhibé la croissance tumorale dans le modèle de rat mélanome[3].
References:
[1] Gutcher I, Schmees N, Röse L, et al. 2-Heteroaryl-3-oxo-2, 3-dihydropyridazine-4-carboxamides for the treatment of cancer: U.S. Patent 11,795,164[P]. 2023-10-24.
[2] Cohen Z, Petrenko E, Barisaac A S, et al. SLAYER: A Computational Framework for Identifying Synthetic Lethal Interactions through Integrated Analysis of Cancer Dependencies[J]. bioRxiv, 2024: 2024.05. 01.592073.
[3] Kober C, Roewe J, Schmees N, et al. Targeting the aryl hydrocarbon receptor (AhR) with BAY 2416964: a selective small molecule inhibitor for cancer immunotherapy[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2023, 11(11): e007495.
[4] Lu Z, Liu R, Wang Y, et al. Ten‐eleven translocation‐2 inactivation restrains IL‐10‐producing regulatory B cells to enable antitumor immunity in hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2023, 77(3): 745-759.
[5] Ren Q, Cheng L, Guo F, et al. Fisetin improves hyperuricemia-induced chronic kidney disease via regulating gut microbiota-mediated tryptophan metabolism and aryl hydrocarbon receptor activation[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2021, 69(37): 10932-10942.
[6] Martin J C, da Silva Fernandes T, Chaudhry K A, et al. Aryl hydrocarbon receptor suppresses STING-mediated type I IFN expression in triple-negative breast cancer[J]. Scientific Reports, 2024, 14(1): 5731.
[7] Wen L, Ren Q, Guo F, et al. Tubular aryl hydratocarbon receptor upregulates EZH2 to promote cellular senescence in cisplatin-induced acute kidney injury[J]. Cell Death & Disease, 2023, 14(1): 18.