Concanamycin A

Concanamycin A est un inhibiteur spécifique de l'ATPase de type vacuolaire (V-ATPase) dont la valeur IC50 est de 10 nM [1].

L'ATPase de type vacuolaire (V-ATPase) est exprimée par les cellules claires pour acidifier la lumière de l'épididyme, ce qui est essentiel pour la fertilité masculine ; en outre, elle induit l'extrusion de protons dans le milieu extracellulaire, ce qui contribue à maintenir le pH intracellulaire dans un microenvironnement acide. La V-ATPase est également impliquée dans le processus d'acidification du microenvironnement autour des tumeurs solides et dans l'induction de l'invasion tumorale et de la résistance aux médicaments multiples dans plusieurs tumeurs malignes. [2].

Concanamycin A (CMA) est un inhibiteur spécifique de la V-ATPase, différent de l'inhibiteur de la V-ATPase SS33410. Dans les lignées cellulaires de carcinome squameux oral (OSCC) (MISK81-5, SAS et HSC-4), le traitement à faible concentration de CMA a induit l'apoptose des cellules tumorales [3]. Des lignées cellulaires de cancer colorectal prétraitées avec de Concanamycin A ont pu améliorer de manière significative l'apoptose induite par le ligand induisant l'apoptose lié au facteur de nécrose tumorale (TNF) (TRAIL) en bloquant l'acidification de l'endosome par la V-ATPase [4]. Testée sur la lignée cellulaire C4-2B du cancer de la prostate, l'inhibition de la V-ATPase par Concanamycin A a réduit l'invasion de 80 % in vitro [5].

Concanamycin A a également été signalée comme un puissant inhibiteur de la cytotoxicité des CTL via la voie cytotoxique médiée par la perforine [6].

References:
[1].  Huss, M., et al., Concanamycin A, the specific inhibitor of V-ATPases, binds to the V(o) subunit c. J Biol Chem, 2002. 277(43): p. 40544-8.
[2].  Muroi, M., et al., Folimycin (concanamycin A), a specific inhibitor of V-ATPase, blocks intracellular translocation of the glycoprotein of vesicular stomatitis virus before arrival to the Golgi apparatus. Cell Struct Funct, 1993. 18(3): p. 139-49.
[3].  Kiyoshima, T., et al., Chemoresistance to concanamycin A1 in human oral squamous cell carcinoma is attenuated by an HDAC inhibitor partly via suppression of Bcl-2 expression. PLoS One, 2013. 8(11).
[4].  Horova V, et al., Inhibition of vacuolar ATPase attenuates the TRAIL-induced activation of caspase-8 and modulates the trafficking of TRAIL receptosomes. FEBS J, 2013. 280(14).
[5].  Michel V, et al., Inhibitors of vacuolar ATPase proton pumps inhibit human prostate cancer cell invasion and prostate-specific antigen expression and secretion. Int J Cancer. 2013.132(2).
[6].  Benkhoucha M et al., The neurotrophic hepatocyte growth factor attenuates CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity. J Neuroinflammation. 2013, 10.