DT2216 est un chimère ciblant-protéolyse (PROTAC), et cible Bcl-xL pour la dégradation dans les lymphomes à cellules - T qui dépendant des protéines surexprimées de la famille Bcl-2, comme Bcl-2, Bcl-xL, et Mcl-1[1,2].
DT2216 a inhibé les cellules G-68, ce que la valeur d'IC50 est 4.02 µM (72heures). La combinaison d'un traitement de 0.1µM DT2216 et 0.1µM gemcitabine tue de manière synergique les cellules cancéreuses du pancréas in vitro[3].
DT2216 a présenté les effets significatifs dans le modèle de rats avec xénogreffe de lymphome à T-cellules humaines (lignées cellulaires MyLa, MJ, MAC2A, et L82) et de leucémie lymphocytaire prolymphocytique à T-cellules (T-PLL), avec une toxicité plaquettaire réduite par rapport à ABT263 [1]. L'effet de DT2216 a également été présent dans un modèle de tumeur de xénogreffe patient-dérivé de ALL à T-cellule résistante, lorsque DT2216 a été combiné avec la vincristine, la dexaméthasone et l'asparaginase. La suivie globale médiane des rats a atteint 72 jours avec le traitement combiné, contre 55 jours avec le monothérapie DT2216, et 47 jours avec la chimiothérapie seule[4].
References:
[1]. He Y, Koch R, Budamagunta V, et al. DT2216—a Bcl-xL-specific degrader is highly active against Bcl-xL-dependent T cell lymphomas[J]. Journal of hematology & oncology, 2020, 13(1): 1-13.
[2]. Khan, S.; Zhang, X.; Lv, D.; Zhang, Q.; He, Y.; Zhang, P.; Liu, X.; Thummuri, D.; Yuan, Y.; Wiegand, J.S.; et al. A selective BCL-XL PROTAC degrader achieves safe and potent antitumor activity. Nat Med. 2019, 25, 1938-1947.
[3]. Thummuri D, Khan S, Underwood P W, et al. Overcoming Gemcitabine Resistance in Pancreatic Cancer Using the BCL-XL-Specific Degrader DT2216[J]. Molecular cancer therapeutics, 2022, 21(1): 184-192.
[4]. Wolska-Washer A, Smolewski P. Targeting protein degradation pathways in tumors: Focusing on their role in hematological malignancies[J]. Cancers, 2022, 14(15): 3778.