FR900359 est un inhibiteur des G protéines Gaq, Ga11, and Ga14 que les valeurs d'IC50 sont respectivement 13.18, 10.47, et 10nM, et ce qui est isolé des feuilles de la plante ornementale Ardisia crenata[1][2]. FR900359 a présenté un potentiel thérapeutique significatif dans différents modèles de maladie, ceux qui comprennent le cancer, les maladies cardiovasculaires, l'asthme et l'hypertension artérielle pulmonaire[3][4][5].
In vitro, FR900359 (0.01, 0.1, 1.0 et 10uM) qui est incubé avec les cellules de mélanome B16 pendant 72h a réduit de manière concentration - dépendante la croissance cellulaire, ce n'est pas causé de la cytotoxicité directe, mais bloquer la phase G1 du cycle cellulaire[2]. FR900359 (100nM, 300nM, 1M) qui est traité par les cellules de mélanome uvéal pendant 1 - 4 jours a inhibé la croissance des cellules cancéreuses par inhiber Gag et réduire les protéines qui sont impliquée dans le cycle cellulaire et la prolifération cellulaire [3].FR900359 (50nM) qui est traité par les plaquettes sanguines humaines pendant 5 minutes a annulé l'agrégation et a égalemet baissé la sécrétion de la concentration des agonistes requise. Quand le traitement de FR900359 des concentrations plus élevées (100nM) est utilisé pour les plaquettes sanguines pendant 5 minutes est requis pour induire une inhibition complète[4].
In vivo, FR900359 est administré par voie intratrachéale (0.1 mg/ml, 50ul) avant chaque application d'allergène de poussièrede maison pour le modèle de rat asthmatiques, empêche l'augmentation de la dépôt de collagène et la hyperréactivité des voies aériennes[5].FR900359 (2.5g/rat) ou DMSO est administré par voie intratrachéale dans les poumons (i.t.) 1 heure avant la mesure hémodynamique dans les rats avec l'hypoxie chronique (Hx) induite par l'hypertension artérielle pulmonaire (PAH). L'application de FR900359 a réduit la pression systolique ventriculaire droite basale élevée et a réduit un peu la fréquence cardiaque basale dans le modèle de rat PH qui est induite par Hx.
References:
[1]Fujioka, M, Koda S, Morimoto Y. Structure of FR900359, a cyclic depsipeptide from Ardisia crenata sims J. Org. Chem. 1988, 53 (12), 2820−2825.
[2] Schrage R, Schmitz L A, Gaffal E et.al. The experimental power of FR900359 to study Gq-regulated biological processes. Nat Commun. 2015 Dec 14;6:10156
[3] Lapadula D, Farias E, Randolph E C, et al. Effects of Oncogenic Gαq and Gα11 Inhibition by FR900359 in Uveal Melanoma. Mol Cancer Res. 2019 Apr;17(4):963-973.
[4] Inamdar V, Patel A, Bhanu Kanth Manne B K, et al. Characterization of UBO-QIC as a Gαq inhibitor in platelets.Platelets. 2015;26(8):771-8
[5] Matthey M, Roberts R, Seidinger A, et al.Targeted inhibition of Gq signaling induces airway relaxation in mouse models of asthma. Sci Transl Med. 2017 Sep 13;9(407):eaag2288.
[6] Seidinger A, Roberts R, Bai Y, et al. Pharmacological Gq inhibition induces strong pulmonary vasorelaxation and reverses pulmonary hypertension. EMBO Mol Med. 2024 Aug;16(8):1930-1956.