iJak-381 est un nouvel inhibiteur moléculaire de petite taille qui cible sélectivement la famille des kinases Janus (JAK), celles qui comprennent JAK1, JAK2, JAK3 et TYK, sa valeur d'IC50 est respectivement 8.52, 53.4, 5998 et 240nM à 1mM ATP[1]. Chez les espèces précliniques, iJAK-381 est retenu dans les poumons et est éliminé vite dans la circulation sanguine[2].
In vivo, iJak-381 (10.7mg/kg) administré par inhalation de poudre sèche dans un modèle de rats asthmatiques ovalbumine-induite a réduit le nombre total de cellules BAL, les éosinophiles et l'expression des gènes IL-13-dépendants, et a également inhibé l'induction de pSTAT6 et de pSTAT3[1]. Des poudres iJak-381 congelées en film mince (TFF) (0.5mg/kg) ont été administrées par voie intra-tranchéale à chaque rat Sprague−Dawley avec une seule dose. Quatre formulations de TFF-iJak-381 ont été testées : F20 (80% iJak-381, 20% lactose), F21 (80% iJak-381, 20% leucine), F22 (80% iJak-381, 10% lactose, 10% leucine), et iJak-381 micronisé mélangé à leucine micronisée. La formulation F20, qui contient 80% iJak-381 et 20% lactose, a permis une ciblage accru des poumons avec une exposition systémique réduite par rapport à iJak-381 micronisé[3].
References:
[1] Dengler H S, X M, Peng I, et al. Lung-restricted inhibition of Janus kinase 1 is effective in rodent models of asthma. Sci Transl Med. 2018 Nov 21;10(468):eaao2151.
[2] Braithwaite I E, Cai F, Tom J A, et al. Inhaled JAK inhibitor GDC-0214 reduces exhaled nitric oxide in patients with mild asthma: A randomized, controlled, proof-of-activity trial. J Allergy Clin Immunol. 2021 Sep;148(3):783-789.
[3] Moon C, Sahakijpijarn S, Maier E Y, et al. Inhaled JAK Inhibitor GDC-0214 Nanoaggregate Powder Exhibits Improved Pharmacokinetic Profile in Rats Compared to the Micronized Form: Benefits of Thin Film Freezing. Mol Pharm. 2024 Feb 5;21(2):564-580.