MK-4827

MK-4827 est un inhibiteur de PARP actif par voie orale qui inhibe simultanément PARP1 (IC₅₀=3.8nM) et PARP2 (IC₅₀=2.1nM). MK-4827 bloque la réparation de DNA en inhibant l'activité enzymatique de PARP, induisant ainsi la mort des cellules cancéreuses^[3-4].

Le traitement in vitro avec MK-4827 (10-20μM) aux cellules de cancer de l'ovaire OVCAR8 et aux cellules de cancer du pancréas MIA PaCa-2 pendant 48-72 heures a significativement supprimé la phosphorylation de STAT3, induit l'apoptose, réduit la régulation de l'expression du gène anti-apoptotique BCL2L1, et augmenté la régulation de l'expression des gènes pro-apoptotiques CASP3, CASP8, et CASP9^[5]. Dans les cellules de carcinome épidermoïde de l'oesophage KYSE-30 et KYSE-150, le traitement avec MK-4827 (5μM) associé à une radiothérapie (4 Gy) pendant 24 heures a considérablement accru les lésions aux doubles brins de DNA induits par la radiation (augmentation de l'expression de γ-H2AX) et a favorisé l'apoptose, tout en augmentant la radiosensibilité en inhibant l'expression de FANCG^[6].

In vivo, dans un modèle de métastase péritonéale de cancer de l'ovaire, l'administration orale de MK-4827 (50mg/kg) à des rats porteurs de tumeurs (inoculés avec des cellules ID8 ou des xénogreffes dérivées de patients) trois fois par semaine pendant 3-8 semaines, à partir du jour 3 ou 6 après l'inoculation, a significativement inhibé la croissance tumorale, réduit le nombre de lésions abdominales et le volume d'ascite, et induit la ferroptose dans les cellules tumorales^[7]. Dans un modèle d'athérosclérose, l'administration orale de MK-4827 (10mg/kg) à des rats ApoE⁻/⁻ ou Ldlr⁻/⁻ nourris avec un régime riche en graisses, trois fois par semaine pendant 8-12 semaines, à partir de la 4ème ou 16ème semaine d'intervention diététique, a considérablement réduit la charge de plaques athéroscléreuses, diminué la zone de nécrose, augmenté l'épaisseur de la capuchon fibreux et supprimé la commutation phénotypique des cellules musculaires lisses^[8].

References:
[1] Jones P, Altamura S, Boueres J, et al. Discovery of 2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide (MK-4827): a novel oral poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitor efficacious in BRCA-1 and -2 mutant tumors. J Med Chem. 2009 Nov 26;52(22):7170-85.
[2] Bridges KA, Toniatti C, Buser CA, et al. Niraparib (MK-4827), a novel poly(ADP-Ribose) polymerase inhibitor, radiosensitizes human lung and breast cancer cells. Oncotarget. 2014 Jul 15;5(13):5076-86.
[3] Wang L, Mason KA, Ang KK, et al. MK-4827, a PARP-1/-2 inhibitor, strongly enhances response of human lung and breast cancer xenografts to radiation. Invest New Drugs. 2012 Dec;30(6):2113-20.
[4] Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 1;375(22):2154-2164.
[5] Zhao Q, Kohut A, Li YJ, et al. Niraparib-induced STAT3 inhibition increases its antitumor effects. Front Oncol. 2022 Oct 17;12:966492.
[6] Cui Y, Huang W, Du F, et al. Therapeutic benefits of niraparib tosylate as radio sensitizer in esophageal squamous cell carcinoma: an in vivo and in vitro preclinical study. Clin Transl Oncol. 2022 Aug;24(8):1643-1656.
[7] Jin N, Qian YY, Jiao XF, et al. Niraparib restricts intraperitoneal metastases of ovarian cancer by eliciting CD36-dependent ferroptosis. Redox Biol. 2025 Mar;80:103528.
[8] Pan H, Ho SE, Xue C, et al. Atherosclerosis Is a Smooth Muscle Cell-Driven Tumor-Like Disease. Circulation. 2024 Jun 11;149(24):1885-1898.