ONC201 est un composé moléculaire de petite taille actif par voie orale qui appartient à la classe des imipridones et agit en tant qu'antagoniste sélectif des récepteurs de la dopamine D2/3 (DRD2/3)[1]. DRD2/3, ce qui est le récepteur protéine-couplé G (GPCRs), est surexprimé dans diverses cellules tumorale[2]. ONC201 induit l'apoptose des cellules tumorales par antagoniser DRD2/3 et activer la protéase ClpP, d'ailleur, renforce ses effets antitumoraux par activer le système immunitaire. Ce mécanisme d'action multi-cible permet à ONC201 d'exhiber une activité anti-tumorale étendue dans les types variés de tumeurs[3]. ONC201 est communément utilisé dans la recherche sur le cancer, particulièrement dans la recherche de diverses tumeurs solides et de cancers hématologiques malignes[4][5].
In vitro, l'exposition à ONC201 (5μM, 72h) entraîne une augmentation dose-dépendante de mRNA TRAIL et induit la localisation de la protéine TRAIL à la surface des cellules de cancer du côlon humain HCT116 de manière indépendante de p53, tout en induisant également l'apoptose TRAIL-médiée[6]. La combinaison de L_GEM et de ONC201 (200nM,72h) arrête les cellules MIA PaCa-2 en phase G2 et induit l'apoptose[7].
Le traitement in vivo combiné de ONC201(15mg/kg; trois fois par semaine pendant deux semaines) et L_GEM a réduit la taille de la tumeur, a inhibé l'expression de p-ERK et de p-AKT et a augmenté la régulation de l'expression de Caspase 3 clivée dans les tissus tumoraux de rats syngéniques qui portent de tumeur KPC[7].
References:
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[7] Kumar, V., Sethi, B., Staller, D. W., Shrestha, P., & Mahato, R. I. (2024). Gemcitabine elaidate and ONC201 combination therapy for inhibiting pancreatic cancer in a KRAS mutated syngeneic mouse model. Cell death discovery, 10(1), 158.