PYR-41

PYR-41 est un inhibiteur irréversible et perméable à la cellule de l'enzyme E1 activatrice de l'ubiquitine, sa valeur d'IC50 inférieure à 10µM et ses effets minimums sont sur E2 et E3^{[1, 2]}. PYR-41 se lie de manière sélective et irréversible au résidu de cystéine de E1, bloquant efficacement la formation de la liaison thioester entre l'ubiquitine et E1, et inhibant ainsi l'activation en amont de la voie ubiquitine-protéasome^[3].

Le pré-traitement in vitro avec PYR-41 (5μM) aux cellules dendritiques pendant 30 minutes a significativement réduit l'augmentation du niveau de cytokines IL-12, TNF-α, et IL-6 induite par l'angiotensine II^[4]. Le traitement avec PYR-41 (1μM) aux cellules cancéreuses du sein MCF-7 a inhibé la forte augmentation de la phosphorylation d' AKT et de p38/MAPK induite par 17β-estradiol (E2), et a supprimé l'effet prolifératif d' E2 sur la formation de colonies cellulaires MCF-7^[5].

In vivo, l'administration intraveineuse de PYR-41 (5mg/kg) à des rats septiques a significativement amélioré le taux de survie à 10 jours (de 42% à 83%), a significativement réduit le niveau sérique de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β, et IL-6) et les marqueurs de lésions au organes (AST, ALT, et LDH), et a significativement amélioré la morphologie pulmonaire, réduit l'activité de la myéloperoxydase, l'apoptose et l'activation de la caspase-3 dans le tissu pulmonaire^[6]. L'administration intra-péritonéale de PYR-41 (5, 10mg/kg) à des rats présentant un remodelage cardiaque induit par l'angiotensine II a réduit l'hypertension, l'hypertrophie cardiaque, la fibrose, le stress oxydatif et l'inflammation induits par l'angiotensine II de manière dose-dépendant, et a amélioré la fonction cardiaque^[7].

References:
[1] Yang Y, Kitagaki J, Dai R M, et al. Inhibitors of ubiquitin-activating enzyme (E1), a new class of potential cancer therapeutics[J]. Cancer research, 2007, 67(19): 9472-9481.
[2] Yoshida K, Kang W, Nakamura A, et al. Ubiquitin-activating enzyme E1 inhibitor PYR-41 retards sperm enlargement after fusion to the egg[J]. Reproductive Toxicology, 2018, 76: 71-77.
[3] Ungermannova D, Parker S J, Nasveschuk C G, et al. Identification and mechanistic studies of a novel ubiquitin E1 inhibitor[J]. Journal of biomolecular screening, 2012, 17(4): 421-434.
[4] Chen C, Meng Y, Wang L, et al. Ubiquitin‐activating enzyme E 1 inhibitor PYR 41 attenuates angiotensin II‐induced activation of dendritic cells via the Iκ B a/NF‐κ B and MKP 1/ERK/STAT 1 pathways[J]. Immunology, 2014, 142(2): 307-319.
[5] Pesiri V, Totta P, Marino M, et al. Ubiquitin‐activating enzyme is necessary for 17β‐estradiol‐induced breast cancer cell proliferation and migration[J]. Iubmb Life, 2014, 66(8): 578-585.
[6] Matsuo S, Sharma A, Wang P, et al. PYR-41, a ubiquitin-activating enzyme E1 inhibitor, attenuates lung injury in sepsis[J]. Shock, 2018, 49(4): 442-450.
[7] Shu Q, Lai S, Wang X M, et al. Administration of ubiquitin-activating enzyme UBA1 inhibitor PYR-41 attenuates angiotensin II-induced cardiac remodeling in mice[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2018, 505(1): 317-324.