SU 5402 est un inhibiteur multi-cibles de la tyrosine kinase du récepteur qui inhibe l'activité de la tyrosine kinase du récepteur 2 du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF-R2) et du récepteur 1 du facteur de croissance des fibroblastes (FGF-R1), ses valeurs d'IC50 sont respectivement 20 et 30nM[1]. SU 5402 agit également comme un inhibiteur de FGF-2, sa valeur d'IC50 est 9µM et produit des réductions concentration-dépendantes de l'amélioration par FGF-2 de la survie des neurones granulaires[2].
In vitro, les cellules T47D de cancer du sein humain pré-traitées avec SU 5402 (10μM) pendant 20 minutes avant une stimulation avec 10ng/mL de bFGF ont bloqué efficacement la liaison de bFGF à son récepteur FGFR, inhibant ainsi l'activation des voies de signalisation en aval induites par bFGF. SU 5402 affecte indirectement l'activation des voies de signalisation PI3K/Akt et MAPK en inhibant sélectivement FGFR, supprimant ainsi efficacement l'expression du facteur inductible par l'hypoxie (HIF-1α) induite par bFGF[3]. L'application de SU 5402 (20μM) sur les cellules FTC133 de cancer de la thyroïde pendant 4h a inhibé la phosphorylation de LDHA et PKM2, qui était élevée dans tous les sous-types de cancer analysés[4]. Le traitement avec SU 5402 (10μM) à la lignée cellulaire de cellules souches mésenchymateuses murines C3H10T1/2 cultivées dans un milieu d'ostéoblastes pendant 2 semaines avec le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) à 2,000pg/mL a atténué les effets dérivés de l'os de FGF23[5].
In vivo, l'injection de SU 5402 (3μg; 1μL) dans le ventricule latéral de rats ICR1 1h avant l'administration orale quotidienne de paeoniflorin (40mg/kg) pendant 7 jours a prévenu les effets antidépresseurs de paeoniflorin et bloqué les effets régulateurs neuro-inflammatoires et neurogéniques de paeoniflorin[6]. L'administration de SU 5402 (25mg/kg/jour) dans un modèle de rat d'hypentension pulmonaire (HP) induite par la monocrotaline par injection sous-cutanée quotidienne du jour 21 au jour 42 a inversé HP établi induit par la monocrotaline chez les rats, a diminué les valeurs de la pression artérielle pulmonaire, de l'hypertrophie ventriculaire droite et de la muscularisation artérielle périphérique au niveau observé dans les rats traités avec le véhicule[7].
References:
[1] Sun L, Liang C X, Tang F, et al. Design, synthesis, and evaluations of substituted 3-[(3- or 4-carboxyethylpyrrol-2-yl)methylidenyl]indolin-2-ones as inhibitors of VEGF, FGF, and PDGF receptor tyrosine kinases. J Med Chem. 1999 Dec 16;42(25):5120-30.
[2] Skaper S D, Kee W J, Facci L, et al. The FGFR1 inhibitor PD 173074 selectively and potently antagonizes FGF-2 neurotrophic and neurotropic effects. J Neurochem. 2000 Oct;75(4):1520-7.
[3] Zhang C C, Yu J X, Li S F, et al. Effect of basic fibroblast growth factor on hypoxia-inducible factor (HIF)-1α expression (Exp) and HIF-1 transcription in breast Cancer cell through PI-3 K Akt signaling. Cytokine. 2025 Mar:187:156859.
[4] Kachel P, Trojanowicz B, Sekulla C, et al. Phosphorylation of pyruvate kinase M2 and lactate dehydrogenase A by fibroblast growth factor receptor 1 in benign and malignant thyroid tissue. BMC Cancer. 2015 Mar 18;15:140.
[5] Li Y, He X, Olauson H, Larsson T E, Lindgren U. FGF23 affects the lineage fate determination of mesenchymal stem cells. Calcif Tissue Int. 2013 Dec;93(6):556-64.
[6] Cheng J, Chen M, Wan H Q, et al. Paeoniflorin exerts antidepressant-like effects through enhancing neuronal FGF-2 by microglial inactivation. J Ethnopharmacol. 2021 Jun 28:274:114046.
[7] Izikki M, Guignabert C, Fadel E, et al. Endothelial-derived FGF2 contributes to the progression of pulmonary hypertension in humans and rodents. J Clin Invest. 2009 Mar;119(3):512-23.