Tideglusib

Tideglusib est un inhibiteur puissant, sélectif et irréversible de la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3) non-compétitif par rapport à ATP. Les valeurs d'IC50 pour GSK-3βWT et GSK-3βC199A sont respectivement 5nM et 60nM ^[1]. GSK-3 est une kinase sérine/thréonine associée à la régulation du glucose, à l'apoptose, à la synthèse protéique, à la signalisation cellulaire, au transport cellulaire, à la transcription génique et à la prolifération cellulaire^[2]. Tideglusib peut inhiber l'inflammation et les maladies neurodégénéractives, et peut être utilisé pour traiter la maladie d'Alzheimer ^[3-4].

In vitro, Tideglusib (2.5μM; 24h) a complètement éliminé l'expression de TNF-α et de COX-2 dans les cultures de cellules astrocytaires et microgliales induites par le glutamate, et a significativement réduit le nombre de cellules positives pour la laminine-V, exerçant des effets anti-inflammatoires et neuroprotecteurs sur les neurones corticaux^[5]. Différentes concentrations de Tideglusib (5-120μM; 48h) ont réduit de manière dose-dépendante la viabilité cellulaire des cellules de neuroblastome humain (IMR32)^[6].

In vivo, Tideglusib (2ng/2.5μl PBS; injection stéréotaxique) a significativement amélioré la lésion cérébrale chez les rats du modèle d'excitotoxicité focale induite par l'acide kaïnique (KA) et a réduit la coloration positive pour TNF-α dans les astrocytes et la microglie ^[5]. Le traitement oral avec Tideglusib (200mg/kg/jour; 3 mois) a réduit le niveau de phosphorylation de la protéine tau chez les rats transgéniques doubles APP/tau, a diminué le dépôt de protéine amyloïde et la prolifération astrocytaire liée aux plaques, et a protégé le cortex entorhinal et prévenu la mort des neurones de la zone CA1 de l'hippocampe ^[7].

References:
[1] Domínguez JM, Fuertes A, Orozco L, et al. Evidence for irreversible inhibition of glycogen synthase kinase-3β by tideglusib. J Biol Chem. 2012;287(2):893-904.
[2] Pandey M K, DeGrado T R. Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)-targeted therapy and imaging[J]. Theranostics, 2016, 6(4): 571. 
[3] Serenóa L, Coma M, Rodríguez M, et al. A novel GSK-3β inhibitor reduces Alzheimer's pathology and rescues neuronal loss in vivo. Neurobiol Dis. 2009 Sep; 35(3): 359-67.
[4] Lovestone S, Boada M, Dubois B, et al. A phase II trial of tideglusib in Alzheimer's disease[J]. Journal of Alzheimer’s Disease, 2015, 45(1): 75-88. 
[5] Luna-Medina R, Cortes-Canteli M, Sanchez-Galiano S, et al. NP031112, a thiadiazolidinone compound, prevents inflammation and neurodegeneration under excitotoxic conditions: potential therapeutic role in brain disorders[J]. Journal of Neuroscience, 2007, 27(21): 5766-5776.
[6] Mathuram, Theodore Lemuel et al. “Tideglusib induces apoptosis in human neuroblastoma IMR32 cells, provoking sub-G0/G1 accumulation and ROS generation.” Environmental toxicology and pharmacology vol. 46 (2016): 194-205.
[7] Serenó, L et al. “A novel GSK-3beta inhibitor reduces Alzheimer's pathology and rescues neuronal loss in vivo.” Neurobiology of disease vol. 35,3 (2009): 359-67.