TMPA, un antagoniste de Nur77, empêche la liaison de Nur77 et LKB1, et stimule le transport de LKB1 vers le cytosol ainsi que sa phosphorylation[1]. La liaison de TMPA à Nur77 diminue la stabilité du complexe Nur77-LKB1 en induisant un mouvement d'ouverture-fermeture de Nur77, facilitant ainsi la solvatation de la région d'interface[2]. TMPA est largement utilisé dans les modèles de rats diabétiques pour réguler le niveau de glucose sanguin[3].
Le traitement in vitro avec TMPA à 10µM pendant une heure a augmenté la phosphorylation d'AMPK dans les cellules hépatiques L02[4]. Le traitement avec 10μM de TMPA aux cellules de mastocytes dérivées de la moelle osseuse de rats (BMMCs) pendant 6 heures a augmenté la phosphorylation de LKB1 et d' AMPK, et a simultanément réduit la dégranulation induite par IgE/Ag et la production d'eicosanoïdes, ce qui a inhibé la signalisation des mastrocytes médiée par FcεRI[5]. Un traitement avec 10μM de TMPA pendant 18h a significativement réduit l'accumulation de lipides après stimulation par les acides gras libres (FFA)[7].
In vivo, l'injection intra-péritonéale de TMPA (50mg/kg/jour) une fois par jour pendant 19 jours a significativement réduit le niveau d'insuline, abaissé le glucose sanguin et amélioré la tolérance au glucose chez les rats diabétiques[8].
References:
[1] Wu L, Chen L. Characteristics of Nur77 and its ligands as potential anticancer compounds[J]. Molecular medicine reports, 2018, 18(6): 4793-4801.
[2] Rungsung I, Rajagopalan M, Ramaswamy A. Molecular dynamics study of TMPA mediated dissociation of Nur77-LKB1 complex[J]. Computational Biology and Chemistry, 2018, 76: 67-78.
[3] Safe S. Natural products and synthetic analogs as selective orphan nuclear receptor 4A (NR4A) modulators[J]. Histology and histopathology, 2023, 39(5): 543.
[4] Li L, Liu Y, Chen H, et al. Impeding the interaction between Nur77 and p38 reduces LPS-induced inflammation[J]. Nature chemical biology, 2015, 11(5): 339-346.
[5] Jin F, Li X, Deng Y, et al. The orphan nuclear receptor NR4A1 promotes FcεRI‐stimulated mast cell activation and anaphylaxis by counteracting the inhibitory LKB1/AMPK axis[J]. Allergy, 2019, 74(6): 1145-1156.
[6] Huang B, Pei H Z, Chang H W, et al. The E3 ubiquitin ligase Trim13 regulates Nur77 stability via casein kinase 2α[J]. Scientific reports, 2018, 8(1): 13895.
[7] Wang X, Li G, Guo C, et al. Ethyl 2-[2, 3, 4-Trimethoxy-6-(1-Octanoyl) Phenyl] acetate (Tmpa) ameliorates lipid accumulation by disturbing the combination of Lkb1 with Nur77 and activating the ampk pathway in Hepg2 cells and mice primary hepatocytes[J]. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity, 2021: 4165-4177.
[8] Zhan Y, Chen Y, Zhang Q, et al. The orphan nuclear receptor Nur77 regulates LKB1 localization and activates AMPK[J]. Nature chemical biology, 2012, 8(11): 897-904.