Trametinib (GSK1120212)

Trametinib (GSK1120212) est un inhibiteur allostérique hautement sélectif de MEK1/2. Il empêche la phosphorylation de MEK1/2 (IC₅₀=2nM), d'ERK, bloque la voie RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK. Trametinib active l'autophagie pour déclencher l'apoptose. On l'utilise à rechercher le mélanome porteur de la mutation BRAF V600 et le cancer du poumon non à petites cellules^[1-4].

Essais in vitro, on pré-traite les adénocarcinomes pulmonaires porteurs de la mutation KRAS avec  Trametinib (100-500nM) pendant 72h.  Trametinib fait baisser significativement le taux de la protéine Id1 cytoplasmique, augmente l'expression des ubiquitine ligases E3 SMURF2 et FBXW7, active le protéasome pour accélérer la dégradation d'Id1. Il freine la prolifération des cellules d'adénocarcinome pulmonaire mutées KRAS, induit l'apoptose, renforce l'expression de PD-L1 provoquée par IFN-γ^[5]. Des cellules HSC3, CAL27 et d'autres cellules humaines de carcinome épidermoïde de la tête et du cou ont été traitées avec Trametinib (100nM) pendant 24h. On peut aussi traiter progressivement les cellules HSC3 et CAL27 aux concentrations croissantes sur 6 à 12 mois pour obtenir des lignées résistantes (HSC3-TR, CAL27-TR). Dans ces cellules, Trametinib réduit fortement la phosphorylation d'Erk1/2. Le traitement à long terme avec Trametinib augmente l'expression et l'activité de Yap1, un effecteur aval de la voie Hippo. Il active la transcription TEAD-Yap1, stimule l'expression des gènes cibles de Yap1 :  CTGF, ANKRD1 et NPPB. C'est ce mécanisme qui crée une résistance acquise à Trametinib^[6].

Essais in vivo, on administre Trametinib (0.2, 1mg/kg; deux fois par jour, pendant 5 jours consécutifs) par gavage oral aux rats CBA/CAJ, 45 minutes avant l'injection intra-péritonéale de cisplatine (3mg/kg, une fois par jour, du jour 2 au jour 4 du traitement avec Trametinib). Trametinib atténue la perte auditive provoquée par la cisplatine : il limite le décalage des seuils des émissions otoacoustiques, améliore la réponse du tronc cérébral auditif (augmentation de l'amplitude de l'onde ABR), réduit la disparition des cellules ciliées externes, limite la perte de poids liée au cisplatine^[7]. Trametinib (0-11.25mg/kg) est administré aux rats C3B6F1 dans l'alimentation pendant 24h. Le composé prolonge significativement la durée de vie des rats, diminue l'inflammation liée au vieillissement^[8].