YM 58483 est un inhibiteur dérivé du pyrazole des canaux CRAC qui inhibe les signaux calcique avec une valeur d'IC50 de 100nM[1]. YM 58483 supprime les canaux CRAC, TRPC3 et TRPC5 et facilite le canal TRPM4, ce qui réduit la production de cytokines et la déphosphorylation de NFAT [2]. YM 58483 a été utilisé comme analgésique puissant pour atténuer l'hyperalgésie thermique et l'hyperalgésie mécanique chez la souris[3].
In vitro, un traitement par YM 58483 durant 48 heures a inhibé de manière significative la production d'IL-5 et d'IL-13 dans les cellules sanguines périphériques humaines induite par la phytohémagglutinine-P (PHA), avec des valeurs d' IC50 de 125nM et 148nM, respectivement[4]. Le prétraitement avec YM 58483 durant 1 heure a inhibé la production d'IL-4 et d'IL-5 dans les cellules D10.G4.1 stimulées par la conalbumine, avec des valeurs d'IC50 de 200nM et 180nM, respectivement[5]. Un traitement avec 30µM de YM 58483 durant 24 heures a réduit de manière significative la prolifération des cellules souches de glioblastome (GSC) et a diminué l'expression de SOX2[6].
In vivo, un traitement par YM 58483 administré par voie orale à une dose de 30mg/kg/jour durant 10 jours consécutifs a inhibé de manière significative l'activité des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) donneurs anit-hôtes et la production d' IFN-γ, et a réduit le nombre de lymphocytes T donneurs dans la rate dans le modèle murin de maladie du greffon contre l'hôte(GVHD)[7]. Une administration orale d'une dose de 10mg/kg de YM 58483 par jour durant 10 jours consécutifs a inhibé de manière significative le développement de l'oedème de la patte induit par le collagène chez la souris, atténué les lésions articulaires chez la souris et a amélioré les défauts de mouvement spontané[8].
References:
[1] Parekh A B. Store-operated CRAC channels: function in health and disease[J]. Nature reviews Drug discovery, 2010, 9(5): 399-410.
[2] Rubaiy H N. ORAI calcium channels: regulation, function, pharmacology, and therapeutic targets[J]. Pharmaceuticals, 2023, 16(2): 162.
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[4] Ohga K, Takezawa R, Yoshino T, et al. The suppressive effects of YM-58483/BTP-2, a store-operated Ca2+ entry blocker, on inflammatory mediator release in vitro and airway responses in vivo[J]. Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2008, 21(2): 360-369.
[5] Yoshino T, Ishikawa J, Ohga K, et al. YM-58483, a selective CRAC channel inhibitor, prevents antigen-induced airway eosinophilia and late phase asthmatic responses via Th2 cytokine inhibition in animal models[J]. European journal of pharmacology, 2007, 560(2-3): 225-233.
[6] Terrié E, Déliot N, Benzidane Y, et al. Store-operated calcium channels control proliferation and self-renewal of cancer stem cells from glioblastoma[J]. Cancers, 2021, 13(14): 3428.
[7] Ohga K, Takezawa R, Arakida Y, et al. Characterization of YM-58483/BTP2, a novel store-operated Ca2+ entry blocker, on T cell-mediated immune responses in vivo[J]. International immunopharmacology, 2008, 8(13-14): 1787-1792.
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