Amifostine (hydrate)は、スペクトルの広い細胞保護剤であり、主には正常組織に対する化学療法または放射線療法の毒性の減少に使われている[1-2]。Amifostineはプロドラッグであり、体内でアルカリホスファターゼに活性チオール代謝物WR-1065に代謝される。WR-1065は、シスプラチンまたは放射線療法で産生されるフリーラジカルを除去し、DNAの修復を促進し、よって腎臓、骨髄と神経に対する化学療法剤の毒性を減らし、放射線療法に誘発された口腔乾燥症を緩和する[3-4]。
In vitro（体外）実験で、マウス骨髄前駆体32D細胞をAmifostine（100μg/mL）で18時間前処理し、続いて成長因子欠乏条件下で培養したところ、Amifostineは細胞のアポトーシスを著しく阻害し、caspase-3の活性を軽減した。Amifostineは、細胞質IκBαのレベルを減らすことで、NF-κB/Relの核移行を促進した[5]。H9c2心筋細胞を、Amifostine（25-100μM）で30分間前処理し、続いてTert-butyl hydroperoxide（TBHP；100μM）で12時間インキュベートしたところ、Amifostineは細胞のアポトーシスと酸化ストレスを著しく減らした[6]。
In vivo（体内）実験で、ブレオマイシン（3U/kg）誘発の肺線維症C57BL6/JマウスにAmifostine（200mg/kg）を腹腔内注射した（モデリング後の1、3と5日目に投与）ところ、Amifostineは肺炎症と線維症を著しく軽減し、ミトコンドリアの機能を改善し、NAD⁺/SIRT1/AMPK経路を通じて、細胞代謝バランスを回復させた[7]。Oxaliplatin誘発の末梢感覚神経障害SwissアルビノマウスにAmifostine（25mg/kg）を皮下注射した（各Oxaliplatin注射の30分前に投与、9回、週に二回）ところ、Amifostineは、機械的痛覚過敏と冷感アロディニアを著しく予防し、背根神経節で、c-Fos、ニトロチロシン、ATF3の発現を減らした[8]。
References:
[1] Capizzi RL, Scheffler BJ, Schein PS. Amifostine-mediated protection of normal bone marrow from cytotoxic chemotherapy. Cancer. 1993 Dec 1;72(11 Suppl):3495-501.
[2] Koukourakis MI. Amifostine in clinical oncology: current use and future applications. Anticancer Drugs. 2002 Mar;13(3):181-209.
[3] Kouvaris JR, Kouloulias VE, Vlahos LJ. Amifostine: the first selective-target and broad-spectrum radioprotector. Oncologist. 2007 Jun;12(6):738-47.
[4] Singh VK, Seed TM. The efficacy and safety of amifostine for the acute radiation syndrome. Expert Opin Drug Saf. 2019 Nov;18(11):1077-1090.
[5] Romano MF, Lamberti A, Bisogni R, et al. Amifostine inhibits hematopoietic progenitor cell apoptosis by activating NF-kappaB/Rel transcription factors. Blood. 1999 Dec 15;94(12):4060-6.
[6] Wu SZ, Tao LY, Wang JN, et al. Amifostine Pretreatment Attenuates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Inhibiting Apoptosis and Oxidative Stress. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:4130824.
[7] Guo F, Xu F, Li S, et al. Amifostine ameliorates bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis via NAD+/SIRT1/AMPK pathway-mediated effects on mitochondrial function and cellular metabolism. Eur J Med Res. 2024 Jan 20;29(1):68.
[8] Pereira AF, Lino JA, Alves BWF, et al. Amifostine protects from the peripheral sensory neuropathy induced by oxaliplatin in mice. Braz J Med Biol Res. 2020 Sep 18;53(11):e10263.