Cobimetinib (Synonyms: GDC-0973, RG-7420, XL518) |
カタログ番号GC10033
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Cobimetinibは有力で選択的なMEK1の阻害剤であり、IC50値は0.9nMである。
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Cas No.: 934660-93-2
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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Cobimetinibは有力で選択的なMEK1の阻害剤であり、IC50値は0.9nMである[1]。Cobimetinibはリン酸化のERKの活性を減らし、小胞体ストレス応答を起こし、細胞死を促進できる[2]。Cobimetinibは異種移植腫瘍モデルに広く使われ、腫瘍の成長を阻害してきている[3]。
体外で、96時間のCobimetinibの処理は、LS174T、RW7213とRW2982細胞の生存率を著しく阻害し、IC50値はそれぞれ0.28μM、0.23μMと0.44μMであった[4]。1µM CobimetinibでHCT116細胞を24時間処理した結果、サイクリンD1とサイクリンEの発見レベルを減らし、p21の発見レベルを増やし、G1期停止を誘発した[5]。1µM CobimetinibでIMR-32細胞を24時間処理した結果、PARP切断と細胞アポトーシスを誘発した[6]。
体内で、1mg/kg/日のCobimetinibを21日間連続経口投与した結果、肝細胞癌異種移植マウスモデルで、腫瘍成長、腫瘍の血管新生、ERKシグナルの伝達を著しく阻害した[7]。Cobimetinib (10mg/kg/日；経口投与)とvenetoclax (100mg/kg/日；経口投与)を併用して28日間連続的に投与した結果、急性骨髄白血病のマウスモデルで、白血病の負担量を減らし、マウスの生存期間を延ばせる[8]。
References:
[1] Rice K D, Aay N, Anand N K, et al. Novel carboxamide-based allosteric MEK inhibitors: discovery and optimization efforts toward XL518 (GDC-0973)[J]. ACS medicinal chemistry letters, 2012, 3(5): 416-421.
[2] Corazao-Rozas P, Guerreschi P, André F, et al. Mitochondrial oxidative phosphorylation controls cancer cell's life and death decisions upon exposure to MAPK inhibitors[J]. Oncotarget, 2016, 7(26): 39473.
[3] Choo E F, Ng C M, Berry L, et al. PK-PD modeling of combination efficacy effect from administration of the MEK inhibitor GDC-0973 and PI3K inhibitor GDC-0941 in A2058 xenografts[J]. Cancer chemotherapy and pharmacology, 2013, 71(1): 133-143.
[4] Kuracha M R, Thomas P, Loggie B W, et al. Bilateral blockade of MEK-and PI3K-mediated pathways downstream of mutant KRAS as a treatment approach for peritoneal mucinous malignancies[J]. PLoS One, 2017, 12(6): e0179510.
[5] Gong S, Xu D, Zhu J, et al. Efficacy of the MEK inhibitor cobimetinib and its potential application to colorectal cancer cells[J]. Cellular Physiology and Biochemistry, 2018, 47(2): 680-693.
[6] Singh A, Ruan Y, Tippett T, et al. Targeted inhibition of MEK1 by cobimetinib leads to differentiation and apoptosis in neuroblastoma cells[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2015, 34(1): 104.
[7] Tong X, Wang Q, Wu D, et al. MEK inhibition by cobimetinib suppresses hepatocellular carcinoma and angiogenesis in vitro and in vivo[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2020, 523(1): 147-152.
[8] Han L, Zhang Q, Dail M, et al. Concomitant targeting of BCL2 with venetoclax and MAPK signaling with cobimetinib in acute myeloid leukemia models[J]. Haematologica, 2019, 105(3): 697.
| 細胞実験[1]: | |
細胞株 | RKO細胞 |
準備方法 | 10% (v/v)の100U/ml ペニシリンと100µg/mlのストレプトマイシンを添加した高グルコースのDulbecco修飾Eagle培地でRKO細胞を培養した。続いて、細胞を37°C、5% CO2の湿潤インキュベートに播種した。トリプシン消化後、RKO細胞を8000個の細胞/ウェルの密度で96ウェルのプレートに播種した。一晩中のインキュベート後、細胞を様々な濃度のCobimetinib (0.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8と1.0µM)で48時間処理し、DMSO (0.1%)処理群を対照群とした。続いて、10μlのMTT溶液(5mg/ml)を各ウェルに添加し、4時間インキュベートした。その後、100μlのDMSOを使い、上清の代わりに不溶性メチレンブルー結晶を溶解した。最終的に、吸光度を490nmまたは570nmで測定した。 |
反応条件 | 0.05、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8と1.0µM；48時間 |
アプリケーション | CobimetinibはRKO細胞の生存率を用量依存的に著しく阻害した。 |
| 動物実験 [2]: | |
動物モデル | SCIDマウス |
準備方法 | 100μlのPBSで、5×107個のHep3B-r細胞を6週齢のSCIDマウスの側腹部に皮下注射した。腫瘍の体積が約200mm3 (n=5)に達した時、マウスには1mg/kg/日のCobimetinibを経口投与した。マウスの体重と腫瘍のサイズを毎日二回監視した。腫瘍の長さと幅をノギスで測定し、体積を式（長さ×幅2× 0.5236）で算出した。21日間のCobimetinibの処理後、マウスを安楽死させ、腫瘍を単離して分析を行った。 |
投与形態 | 1mg/kg/日、21日間；経口投与 |
アプリケーション | Cobimetinibの処理は、マウスでHep3B-r腫瘍の成長を遅延させ、血管新生を阻害した。 |
References: | |
| Cas No. | 934660-93-2 | SDF | |
| 同義語 | GDC-0973, RG-7420, XL518 | ||
| Chemical Name | [3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]-[3-hydroxy-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-1-yl]methanone | ||
| Canonical SMILES | C1CCNC(C1)C2(CN(C2)C(=O)C3=C(C(=C(C=C3)F)F)NC4=C(C=C(C=C4)I)F)O | ||
| Formula | C21H21F3IN3O2 | M.Wt | 531.31 |
| 溶解度 | ≥ 26.55 mg/mL in DMSO, ≥ 33.53 mg/mL in EtOH with gentle warming | Storage | Store at RT |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 1.8821 mL | 9.4107 mL | 18.8214 mL |
| 5 mM | 376.4 μL | 1.8821 mL | 3.7643 mL |
| 10 mM | 188.2 μL | 941.1 μL | 1.8821 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL saline, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >99.50% Appearance: A solid
- COA (Certificate of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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