GDC-0077 (RG6114)は有力で選択的なPI3Kα阻害剤であり、IC50は0.038nMである。その他のクラスIのPI3Kアイソフォーム（β、δとγ）と比べて、GDC-0077は> 300倍より敏感的で、PIKファミリーメンバーより> 2000倍選択性が高い。GDC-0077は、PI3KのATP結合部位と結合し、PIP3へのPIP2のリン酸化を阻害する[1]。GDC-0077は、二重反応のメカニズムを通じて、PIK3CA変異腫瘍の精確な標的化を実現する：PI3Kαの活性を選択的に阻害し、変異p110αタンパク質の分解を誘発する[2]。GDC-0077はよく乳癌の研究に使われる。
GDC-0077（0.3μM、2と3週間）は、対照群と比べて、PIK3CA変異細胞株で増殖を著しく阻害した。GDC-0077とcobimetinibの併用は、5種類の大腸癌細胞株のうち4種類で、細胞毒性反応を増やした[3]。
GDC-0077（25mg/kg/日、25日間、胃内投与）はpalbociclib-fulvestrant併用の抗腫瘍効果を著しく増強し、平均の腫瘍成長阻害率（TGI）を71%から106%に上げた[4]。
References:
[1] Hong R, Edgar K, Song K, et al. Abstract PD4-14: GDC-0077 is a selective PI3Kalpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies[J]. Cancer research, 2018, 78(4_Supplement): PD4-14-PD4-14.
[2] Zhu R, Zhang H, Zhang F. Mechanistic optimization of inavolisib combined with CDK4/6 inhibitors in the treatment of PIK3CA-mutated breast tumors[J]. Frontiers in Immunology, 2025, 16: 1693927.
[3] Song K W, Ong C C, Lin E, et al. KRAS codon-specific mutations differentially toggle PI3K pathway signaling and alter sensitivity to inavolisib (GDC-0077)[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2025, 24(12): 1890-1901.
[4] Song K W, Edgar K A, Hanan E J, et al. RTK-dependent inducible degradation of mutant PI3Kα drives GDC-0077 (Inavolisib) efficacy[J]. Cancer discovery, 2022, 12(1): 204-219.