Mitoxantrone (mitozantrone)

Mitoxantrone (mitozantrone)は抗腫瘍誘導体である。MitoxantroneはトポイソメラーゼIIの強力な阻害剤としてDNAの複製を阻害し、水素結合の挿入を介してDNAへの単一および二鎖切断を誘発できる。Mitoxantroneはミトコンドリアのモノトランソルポーター（MCU）の阻害剤であり、ミトコンドリアに入るカルシウムを阻害し、ミトコンドリアのカルシウム過負荷を防ぐことができる[1-3]。

MitoxantroneはまたIC50が8.5 µmのプロテインキナーゼC（PKC）の活性を阻害する。Mitoxantrone（0.5µg/mL; 48H）はDNA断片化を誘発し、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）のタンパク質の分解切断を誘発する。Mitoxantroneの細胞毒性効果がアポトーシスの誘発によるものである[4]。 Mitoxantrone（50 nm; 24 h）はLMH細胞（脂肪症細胞モデル）におけるトリグリセリド（TG）レベルと総コレステロール値を低下させる。Mitoxantroneはブロイラーの肝臓脂肪症を改善し、ブロイラーの循環脂質レベルと脂肪蓄積を減少させる[5]。

Mitoxantrone（0-3.2 mg/kg/day; i.p;腫瘍接種後の1、5と9日目）が処理した後、腫瘍を含んでいる鼠の寿命（IL）は100％以上増加する[6]。Mitoxantroneは体内のB細胞を阻害し続き、好中球と免疫調節CD8（低） Ｔ細胞の濃縮を引き起こす[7]。

References:
[1]. Nathanson L. Mitoxantrone. Cancer Treat Rev. 1984 Dec;11(4):289-93. doi: 10.1016/0305-7372(84)90025-2. PMID: 6534511.
[2]. Durr FE, Wallace RE, et,al. Molecular and biochemical pharmacology of mitoxantrone. Cancer Treat Rev. 1983 Dec;10 Suppl B:3-11. doi: 10.1016/0305-7372(83)90016-6. PMID: 6362876.
[3]. Arduino DM, Wettmarshausen J, et,al. Systematic Identification of MCU Modulators by Orthogonal Interspecies Chemical Screening. Mol Cell. 2017 Aug 17;67(4):711-723.e7. doi: 10.1016/j.molcel.2017.07.019. PMID: 28820965; PMCID: PMC5825229.
[4]. Bellosillo B, Colomer D, et,al. Mitoxantrone, a topoisomerase II inhibitor, induces apoptosis of B-chronic lymphocytic leukaemia cells. Br J Haematol. 1998 Jan;100(1):142-6. doi: 10.1046/j.1365-2141.1998.00520.x. PMID: 9450803.
[5]. Vibet S, MahÉo K, et,al. Differential subcellular distribution of mitoxantrone in relation to chemosensitization in two human breast cancer cell lines. Drug Metab Dispos. 2007 May;35(5):822-8. doi: 10.1124/dmd.106.013474. Epub 2007 Feb 12. PMID: 17296624.
[6]. Fujimoto S, Ogawa M. Antitumor activity of mitoxantrone against murine experimental tumors: comparative analysis against various antitumor antibiotics. Cancer Chemother Pharmacol. 1982;8(2):157-62. doi: 10.1007/BF00255476. PMID: 7105379.
[7]. Chanvillard C, Millward JM, et,al. Mitoxantrone induces natural killer cell maturation in patients with secondary progressive multiple sclerosis. PLoS One. 2012;7(6):e39625. doi: 10.1371/journal.pone.0039625. Epub 2012 Jun 29. PMID: 22768101; PMCID: PMC3387260.