RG7388は経口活性のMDM2拮抗剤（IC50=6nM）であり、MDM2-p53の相互作用を阻害することで、p53経路を活性化する[1-2]。RG7388は、細胞周期の停止を誘発し、腫瘍細胞の増殖を減らし、急性骨髄性白血病と固定腫瘍に関連する研究に適する[3-4]。
In vitro（体外）実験で、TP53野生型T細胞急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）細胞株MOLT-3をRG7388（0-90nM）で24-72時間処理したところ、RG7388はp53依存性のp53タンパク質の安定化と蓄積を誘発し、アポトーシス促進のBH3ドメイン遺伝子BAXとBBC3（PUMA）の発現を上方制御し、caspase-3/7の活性とアポトーシスを増やした[5]。大腸癌（CRC）細胞株HCT116とRKOをRG7388（1µM）で24時間処理したところ、RG7388はp53タンパク質の蓄積を誘発した。HSP90阻害剤Ganetespib（50nM）と併用して、RG7388は相乗的に細胞の生存率とコンフルエンスを減らし、細胞死とPARP-1の切断を増やした[6]。
In vivo（体内）実験で、ALK増幅型神経芽腫PDXモデル（GR-NB4）マウスに、RG7388（40-75mg/kg）とALK阻害剤Lorlatinib（10mg/kg）を経口併用投与（2-3週間、週に5回）したところ、腫瘍の完全退縮が起きる。併用治療は、p53-BAX経路を活性化することで、体内のアポトーシス作用を増強する[7]。腫瘍を持つ（KCNRまたはKP-N-YN細胞）マウスに、RG7388（25mg/kg/日）を経口投与（3週間、毎日一回）したところ、単独療法として、RG7388は腫瘍の成長を著しく阻害する。BCL-2阻害剤Venetoclax（100mg/kg）と併用する場合、RG7388は完全寛解または部分的な腫瘍退縮を誘発し、腫瘍の再発を著しく遅らせる[8]。
References:
[1] Higgins B, Glenn K, Walz A, et al. Preclinical optimization of MDM2 antagonist scheduling for cancer treatment by using a model-based approach. Clin Cancer Res. 2014 Jul 15;20(14):3742-52.
[2] Ding Q, Zhang Z, Liu JJ, et al. Discovery of RG7388, a potent and selective p53-MDM2 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2013 Jul 25;56(14):5979-83.
[3] Corbali MO, Eskazan AE. Idasanutlin as a new treatment option in improving the therapeutic odyssey of relapsed/refractory AML. Future Oncol. 2020 May;16(14):887-889.
[4] Mascarenhas J, Lu M, Kosiorek H, et al. Oral idasanutlin in patients with polycythemia vera. Blood. 2019 Aug 8;134(6):525-533.
[5] Johansson KB, Zimmerman MS, Dmytrenko IV, et al. Idasanutlin and navitoclax induce synergistic apoptotic cell death in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2023 Dec;37(12):2356-2366.
[6] Isermann T, Schneider KL, Wegwitz F, et al. Enhancement of colorectal cancer therapy through interruption of the HSF1-HSP90 axis by p53 activation or cell cycle inhibition. Cell Death Differ. 2025 Sep;32(9):1734-1749.
[7] Tucker ER, Jiménez I, Chen L, et al. Combination Therapies Targeting ALK-aberrant Neuroblastoma in Preclinical Models. Clin Cancer Res. 2023 Apr 3;29(7):1317-1331.
[8] Vernooij L, Bate-Eya LT, Alles LK, et al. High-Throughput Screening Identifies Idasanutlin as a Resensitizing Drug for Venetoclax-Resistant Neuroblastoma Cells. Mol Cancer Ther. 2021 Jun;20(6):1161-1172.