SAFit2はFK506結合タンパク質51（FKBP51）の有力な阻害剤であり、Ki値は6nMである[1]。SAFit2は阻害複合体α（IκBα）とp65のリン酸化レベルを低下させ、ケモカインとサイトカインのレベルをも低下させ、よって炎症性反応を阻害できる[2]。SAFit2は、FKBP51の薬理学的プローブとして広く使われ、よって動物で疼痛を緩和し、神経炎症を調節する[3]。
In vitro（体外）実験で、マウス膠芽腫（GBM）細胞で、SAFit2（60nM）で4日間処理したところ、PD-L1の発現が減少し、細胞の成長が阻害された[4]。1μM SAFit2で48時間処理したところ、単離されたマウスβ細胞の機能を改善でき、Nkx6.1、Mafa、Ins1とins2のmRNA発現レベルを上方制御できる[5]。
In vivo（体内）実験で、10mg/kgのSAFit2を6日間、毎日二回腹腔内注射したところ、神経損傷後のマウスの神経組織で、脂質シグナル伝達と代謝を回復させた[6]。10mg/kgのSAFit2を6日間連続的に、毎日二回腹腔内注射したところ、マウスでパクリタキセルによる機械的痛覚過敏を軽減できる[7]。20mg/kg SAFit2を4時間単回腹腔内注射したところ、コカイン自己投与の離脱初期段階の雌ラットで、不安様行動を減らした[8]。
References:
[1] Gaali S, Feng X, Hähle A, et al. Rapid, structure-based exploration of pipecolic acid amides as novel selective antagonists of the FK506-binding protein 51[J]. Journal of medicinal chemistry, 2016, 59(6): 2410-2422.
[2] Buffa V, Knaup F H, Heymann T, et al. Analysis of the selective antagonist SAFit2 as a chemical probe for the FK506-binding protein 51[J]. ACS Pharmacology & Translational Science, 2023, 6(3): 361-371.
[3] Si Y, Zhao X, Wu L, et al. Inhibition of the NFATc2/FKBP5 axis alleviates microglial neuroinflammation by regulating arachidonic acid metabolism in Parkinson’s disease[J]. Brain, Behavior, and Immunity, 2026: 106296.
[4] D’Arrigo P, Digregorio M, Romano S, et al. The splicing FK506-binding protein-51 isoform plays a role in glioblastoma resistance through programmed cell death ligand-1 expression regulation[J]. Cell Death Discovery, 2019, 5(1): 137.
[5] Liu N, Li R, Cao J, et al. The inhibition of FKBP5 protects β-cell survival under inflammation stress via AKT/FOXO1 signaling[J]. Cell death discovery, 2023, 9(1): 247.
[6] Wedel S, Hahnefeld L, Alnouri M W, et al. The FKBP51 inhibitor SAFit2 restores the pain-relieving C16 dihydroceramide after nerve injury[J]. International journal of molecular sciences, 2022, 23(22): 14274.
[7] Wedel S, Hahnefeld L, Schreiber Y, et al. SAFit2 ameliorates paclitaxel-induced neuropathic pain by reducing spinal gliosis and elevating pro-resolving lipid mediators[J]. Journal of neuroinflammation, 2023, 20(1): 149.
[8] Connelly K L, Wolsh C C, Barr J L, et al. Sex differences in the effect of the FKBP5 inhibitor SAFit2 on anxiety and stress-induced reinstatement following cocaine self-administration[J]. Neurobiology of stress, 2020, 13: 100232.