Sotrastaurin (AEB071)

Sotrastaurin (AEB071)は有力で経口活性の汎タンパク質キナーゼC（PKC）阻害剤であり、PKCθ、PKCβ、PKCα、PKCη、PKCδとPKCεに対するKi値はそれぞれ0.22nM、0.64nM、0.95nM、1.8nM、2.1nMと3.2nMである^[1]。PKCは、Ca²⁺またはジアシルグリセロールに依存するセリン/トレオニンキナーゼのファミリーであり、様々な下流基質をリン酸化することで、細胞の増殖、分化、アポトーシスと免疫反応を制御する^[2]。Sotrastaurinは通常、自己免疫疾患と腫瘍の研究に使われている^[3]。

体外で、Sotrastaurin (1µM；7日間)は、PKC駆動の増殖とIL-17A/IFN-γの分泌を遮断し、同時にヒトCD4⁺ T細胞で、Foxp3⁺CD25⁺抑制性Treg表現型を維持する^[4]。Sotrastaurin (5-40µM；48時間)でSUDHL-4とOCI-LY8 DLBCL細胞を処理した結果、細胞の増殖を遮断し、アポトーシスを誘発し、G1停止を惹起し、同時に、MCT-1、cyclin D1、p-ERKとp-AKTを下方制御し、p53と切断型caspases-3/8/9を上方制御した^[5]。

体内で、Sotrastaurin (10mg/kg；胃内投与；4-8週間、隔日)は、DMM誘発OAマウスで、軟骨下骨の減少と関節軟骨の変性を著しく減らし、TRAP⁺破骨細胞数を減らし、OARSIスコアを改善した^[6]。Sotrastaurin (30mg/kg；胃内投与；3日間、毎日二回)は、30時間の冷虚血誘発の肝細胞壊死とアポトーシスを逆転させ、血清ALTを減らし、同系Sprague–Dawleyラット同所性肝移植モデルで、14日間の生存率を上げた^[7]。

References:
[1] Evenou JP, Wagner J, Zenke G, et al. The potent protein kinase C-selective inhibitor AEB071 (sotrastaurin) represents a new class of immunosuppressive agents affecting early T-cell activation. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330(3):792-801.
[2] Deka SJ, Trivedi V. Potentials of PKC in Cancer Progression and Anticancer Drug Development. Curr Drug Discov Technol. 2019;16(2):135-147.
[3] Sommerer C, Zeier M. AEB071--a promising immunosuppressive agent. Clin Transplant. 2009;23 Suppl 21:15-18.
[4] He X, Koenen HJPM, Smeets RL, et al. Targeting PKC in human T cells using sotrastaurin (AEB071) preserves regulatory T cells and prevents IL-17 production. J Invest Dermatol. 2014;134(4):975-983.
[5] Chang G, Zheng J, Xiao W, et al. PKC inhibition of sotrastaurin has antitumor activity in diffuse large B-cell lymphoma via regulating the expression of MCT-1. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2018;50(4):399-407.
[6] Pang C, Wen L, Qin H, Zhu B, Lu X, Luo S. Sotrastaurin, a PKC inhibitor, attenuates RANKL-induced bone resorption and attenuates osteochondral pathologies associated with the development of OA. J Cell Mol Med. 2020;24(15):8452-8465.
[7] Kamo N, Shen XD, Ke B, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW. Sotrastaurin, a protein kinase C inhibitor, ameliorates ischemia and reperfusion injury in rat orthotopic liver transplantation. Am J Transplant. 2011;11(11):2499-2507.