Trametinib (GSK1120212)

トラメチニブ(GSK1120212)（Trametinib (GSK1120212)）は、高選択性のMEK1/2アロステリック阻害剤である。トラメチニブは、MEK1/2（IC₅₀=2nM）によるERKのリン酸化を阻害し、RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK経路を遮断する。トラメチニブは、オートファジーを活性化し、アポトーシスをを誘導する。トラメチニブは、BRAF V600変異型黒色腫および非小細胞肺がんに関する研究に使用することができる。

In vitroでは、トラメチニブ(100-500nM)でマウス由来のKRAS変異型肺腺がん細胞およびヒト由来のKRAS変異型肺腺がん細胞を72時間前処理した。トラメチニブは、細胞質内のId1タンパク質レベルを著しく低下させ、SMURF2およびFBXW7 E3ユビキチンリガーゼの発現を上昇させ、プロテアソームを活性化してId1の分解を促進し、KRAS変異型肺腺癌細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導し、IFN-γを介したPD-L1の発現を増強した。トラメチニブ(100nM)をHSC3、CAL27 およびその他のヒト頭頸部扁平上皮癌細胞に24時間処理するか、または濃度を徐々に増加させてHSC3およびCAL27細胞を6～12ヶ月間処理し、耐性株(HSC3-TR, CAL27-TR)を生成し、これらの細胞のErk1/2のリン酸化を著しく阻害した。長期投与下では、トラメチニブはHippo経路の下流エフェクターであるYap1の発現および活性の上昇を誘導し、TEAD-Yap1の転写を活性化させ、Yap1の標的遺伝子であるCTGF、ANKRD1、NPPBの発現を促進し、トラメチニブに対する獲得耐性を媒介した。

In vivoでは、CBA/CAJマウスに対し、シスプラチン（3mg/kg、1日1回、トラメチニブ注射の投与2～4日目）の腹腔内注射の45分前に、トラメチニブ(0.2、1mg/kg；1日2回；5日間連続)を経口胃管投与した。トラメチニブは、マウスにおけるシスプラチン誘発性難聴を軽減し、聴性脳幹反応および歪成分耳音響放射の閾値シフトを減少させ、ABR波Iの振幅を増加させ、蝸牛の外有毛細胞の喪失を減少させ、シスプラチンによる体重減少を緩和した。トラメチニブ(0-11.25mg/kg)を24か月間、飼料を介して投与した。トラメチニブは、マウスの寿命を延長し、加齢に伴う炎症を軽減した。