Trofinetide (NNZ-2566)は内因性N末端トリペプチドのグリシンプロリングルタミン酸（GPE）の合成型アナログであり、神経保護作用を持っている[1]。Trofinetideは血液脳関門を通過し、シナプスの機能を改善し、シナプスの構造を修復し、脳内で神経炎症基質を減らし、抗酸化反応を増強できる[2]。TrofinetideはFmr1ノックアウトマウスに広く使われ、よって学習と記憶障害、異常な多動性、社交的相互作用障害を糺す[3]。
In vitro（体外）実験で、1μMのTrofinetideで2時間前処理したところ、BV2細胞に対するAβ42（10µM；24時間）の細胞毒性が効果的に逆転し、細胞の生存率が向上した[4]。10μM Trofinetideで24時間処理したところ、単離した胚性線条体ニューロンでokadaic acidによる細胞死が逆転した[5]。
In vivo（体内）実験で、3mg/kg/hの速度で、Trofinetideを12時間連続的に静脈内潅流したところ、ラットで、実験的な貫通弾道のような脳損傷による神経炎症と炎症促進のサイトカインの発現が阻害された[6]。Trofinetide（10mg/kg/h）を4時間静脈内注射したところ、中大脳動脈閉塞（MCAO）によるラットの梗塞サイズが著しく減少し、体重の減少が軽減された[7]。
References:
[1] Neul J L, Percy A K, Benke T A, et al. Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study[J]. Nature Medicine, 2023, 29(6): 1468-1475.
[2] Hudu S A, Elmigdadi F, Qtaitat A A, et al. Trofinetide for Rett syndrome: highlights on the development and related inventions of the first USFDA-approved treatment for rare pediatric unmet medical need[J]. Journal of Clinical Medicine, 2023, 12(15): 5114.
[3] Deacon R M J, Glass L, Snape M, et al. NNZ-2566, a novel analog of (1–3) IGF-1, as a potential therapeutic agent for fragile X syndrome[J]. Neuromolecular medicine, 2015, 17(1): 71-82.
[4] Chen M, Ning Y, Yang H, et al. Trofinetide Improves Cognitive Function in APP/PS1 Mice by Suppressing Inflammation and Apoptosis[J]. Molecular Neurobiology, 2026, 63(1): 129.
[5] Bickerdike M J, Thomas G B, Batchelor D C, et al. NNZ-2566: A Gly–Pro–Glu analogue with neuroprotective efficacy in a rat model of acute focal stroke[J]. Journal of the neurological sciences, 2009, 278(1-2): 85-90.
[6] Wei H H, Lu X C M, Shear D A, et al. NNZ-2566 treatment inhibits neuroinflammation and pro-inflammatory cytokine expression induced by experimental penetrating ballistic-like brain injury in rats[J]. Journal of neuroinflammation, 2009, 6(1): 19.
[7] Bickerdike M J, Thomas G B, Batchelor D C, et al. NNZ-2566: A Gly–Pro–Glu analogue with neuroprotective efficacy in a rat model of acute focal stroke[J]. Journal of the neurological sciences, 2009, 278(1-2): 85-90.