Urolithin A

Urolithin Aは、エラグ酸とエラジタンニンから生成された代謝物であり、tyrosinase (IC₅₀値は71.44±10.07µmol/L)とMonoamine Oxidase A(IC₅₀値は29.41±9.01µmol/L)の有力な阻害剤として機能する^[1]。Urolithin Aは、マイトファジーとミトコンドリアの機能を増強でき、過剰な炎症反応を減らし、これは、抗癌と抗炎症の研究に使われる^[2]。

体外では、Urolithin Aは、HCT116大腸癌細胞の細胞成長率を50%以上阻害でき、48時間後のIC₅₀値は39.2µmol/Lであり、72時間後は19.6µmol/Lである^[3]。Urolithin A (30μmol/L、24時間)は、脂肪細胞とHuh7肝細胞で、中性脂肪（TG）の蓄積、脂質生成のタンパク質と遺伝子発見を減らすことで、新しい脂肪細胞の形成を著しく阻害し、中性脂肪の蓄積を弱め、同時に脂肪酸（FA）の酸化を増やす^[4]。Urolithin A (40µmol/L)で2時間事前処理した結果、RAW 264マクロファージで、PI3-K/AktとMAPKシグナル経路のリポ多糖類誘発の活性化を阻害した^[5]。

体内では、42日間のUrolithin A（20mg/kg/日、経口）はPANC1とMiaPaCa2異種移植マウスモデルの両方で、腫瘍の成長を阻害し、AKTとp70S6Kリン酸化を減らし、増殖を減らし、アポトーシスを増やした^[6]。8週間のUrolithin A (20mg/kg/日)の投与は、内側半月板の不安定化(DMM)のマウスモデルで、骨関節炎の進行を著しく改善し、軟骨表層石灰化の程度を減らした^[7]。Urolithin A (2.5mg/kg/日)を7日間連続腹腔内注射した結果、心筋梗塞のラットモデルで、著しくNrf2発見を上方制御し、心筋障害と線維症を改善した^[8]。

References:
[1] Cásedas G, Les F, Choya-Foces C, et al. The metabolite urolithin-A ameliorates oxidative stress in neuro-2a cells, becoming a potential neuroprotective agent[J]. Antioxidants, 2020, 9(2): 177.
[2] D’Amico D, Andreux P A, Valdés P, et al. Impact of the natural compound urolithin A on health, disease, and aging[J]. Trends in molecular medicine, 2021, 27(7): 687-699.
[3] Norden E, Heiss E H. Urolithin A gains in antiproliferative capacity by reducing the glycolytic potential via the p53/TIGAR axis in colon cancer cells[J]. Carcinogenesis, 2019, 40(1): 93-101.
[4] Kang I, Kim Y E, Tomás‐Barberán F A, et al. Urolithin A, C, and D, but not iso‐urolithin A and urolithin B, attenuate triglyceride accumulation in human cultures of adipocytes and hepatocytes[J]. Molecular nutrition & food research, 2016, 60(5): 1129-1138.
[5] Komatsu W, Kishi H, Yagasaki K, et al. Urolithin A attenuates pro-inflammatory mediator production by suppressing PI3-K/Akt/NF-κB and JNK/AP-1 signaling pathways in lipopolysaccharide-stimulated RAW264 macrophages: Possible involvement of NADPH oxidase-derived reactive oxygen species[J]. European journal of pharmacology, 2018, 833: 411-424.
[6] Totiger T M, Srinivasan S, Jala V R, et al. Urolithin A, a novel natural compound to target PI3K/AKT/mTOR pathway in pancreatic cancer[J]. Molecular cancer therapeutics, 2019, 18(2): 301-311.
[7] Fu X, Gong L F, Wu Y F, et al. Urolithin A targets the PI3K/Akt/NF-κB pathways and prevents IL-1β-induced inflammatory response in human osteoarthritis: in vitro and in vivo studies[J]. Food & Function, 2019, 10(9): 6135-6146.
[8] Chen P, Pei J, Wang X, et al. Gut bacterial metabolite Urolithin A inhibits myocardial fibrosis through activation of Nrf2 pathway in vitro and in vivo[J]. Molecular Medicine, 2022, 28(1): 19.