Zebularineは4-アミノ基を欠くシチジンであり、DNAメチル化を阻害するDNMT阻害剤である[1]。ZebularineはDNAの脱メチル化を起こし、cGAS-STING経路の活性を増強し、細胞質におけるDNA断片の蓄積を起こす[2]。Zebularineは、細胞モデルに広く使われ、腫瘍の成長を阻害し、癌細胞の遺伝子発見を変える[3]。
体外で、24時間のZebularineの処理は、HCCLM3、MHCC97HとMHCC97L細胞の生存率を著しく阻害し、IC50値はそれぞれ56.75µM、59.72µMと64.93µMであった[4]。MDA-MB-231細胞を200µMのZebularineで96時間処理した結果、細胞の増殖を著しく阻害し、S期の停止を誘発し、その結果、サイクリンBとDの発見を減らした[5]。100µMのZebularineでA549細胞を72時間処理した結果、アポトーシスを誘発し、同時にミトコンドリア膜電位が喪失し、Bcl-2が減り、Baxとp53が増え、caspase-3とcaspase-8が活性化された[6]。
体内で、100mg/kgのZebularineを20日間、4時間ごとに経口投与した結果、BGC823細胞異種移植マウスモデルで、腫瘍の成長を著しく阻害した[7]。Zebularine（225mg/kg）を7日間、毎日腹腔内注射した結果、片側尿管閉塞（UUO）のマウスモデルで、腎臓で線維症病変の面積と炎症反応を減らした[8]。
References:
[1] Champion C, Guianvarc'h D, Sénamaud-Beaufort C, et al. Mechanistic insights on the inhibition of c5 DNA methyltransferases by zebularine[J]. PloS one, 2010, 5(8): e12388.
[2] Lai J, Fu Y, Tian S, et al. Zebularine elevates STING expression and enhances cGAMP cancer immunotherapy in mice[J]. Molecular Therapy, 2021, 29(5): 1758-1771.
[3] Cheng J C, Yoo C B, Weisenberger D J, et al. Preferential response of cancer cells to zebularine[J]. Cancer cell, 2004, 6(2): 151-158.
[4] Sanaei M, Kavoosi F. Effect of zebularine on apoptotic pathways in hepatocellular carcinoma cell lines[J]. International Journal of Preventive Medicine, 2023, 14(1): 63.
[5] Billam M, Sobolewski M D, Davidson N E. Effects of a novel DNA methyltransferase inhibitor zebularine on human breast cancer cells[J]. Breast cancer research and treatment, 2010, 120(3): 581-592.
[6] You B R, Park W H. Zebularine inhibits the growth of A549 lung cancer cells via cell cycle arrest and apoptosis[J]. Molecular Carcinogenesis, 2014, 53(11): 847-857.
[7] Tan W, Zhou W, Yu H, et al. The DNA methyltransferase inhibitor zebularine induces mitochondria-mediated apoptosis in gastric cancer cells in vitro and in vivo[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2013, 430(1): 250-255.
[8] Koh E S, Kim S, Son M, et al. The protective effect of zebularine, an inhibitor of DNA methyltransferase, on renal tubulointerstitial inflammation and fibrosis[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(22): 14045.