A 83-01

A 83-01은 TGF-β I형 수용체 ALK5, ALK4 및 ALK7의 강력하고 선택적인 소분자 억제제이다(IC₅₀ = 12 nM, 45 nM, 7.5 nM). A 83-01은 ALK 활성효소 도메인의 ATP 결합 부위에 경쟁적으로 결헙해서 Smad2/3 인산화를 차단하고 TGF-β/Smad 신호전달을 억제해서 상피-중간엽 전이(EMT) 및 섬유화 과정을 억제한다. A 83-01은 줄기세포 재프로그래밍 및 다능성 유지, 오가노이드 배양 그리고 EMT, 섬유화 및 암 전이와 관련된 연구에 사용될 수 있다^[1-4].

체외 실험에서LPS 유도 Caco-2/RAW264.7 공동 배양 염증 모델에서 A 83-01 (2 μM; 24h)은 TGF-β1 및 SMAD4 전사 수준을 하향 조절하고 p-SMAD2/3, p-AKT 및 p-RPS6의 인산화를 억제하며 LncGAS5 및 LncCDKN2B 발현을 증가해서 염증성 장 상피에서 EMT 개시를 방지해서 상피 장벽 완전성을 보호하였다^[5]. A 83-01 (500 nM; 2일)은 지방 조직 유래 줄기세포에서 IFN-γ-, LPS-, TNF-α- 및 IL-1β-유도 p38 인산화를 억제하고 TSG-6 발현을 상향 조절하였다^[6]. 혈소판과 공동 배양한 SK-OV-3 및 OVCAR-3 세포를 A 83-01 (25 μM)으로 24–48시간 처리한 후 혈소판 유도 pSmad2 상승 및 칩습 증가를 억제해서 혈소판 유발 EMT-유사 변화를 역전시켰다^[7].

체내 실험에서 종양을 가진 26마리의 쥐에 단일 복강 내 A 83-01 (1 mg/kg) 투여는 종양 혈관 정상화를 유도하고 주세포 피복을 증가시켜서 혈관 투과성을 향상시켰다^[8]. HM-1 쥐 난소액 복막 파종 모델에서 복강 내 A 83-01 (150 μg/쥐; 주 3회; 죽을 때 까지 지속 투여) 투여는 복수 축적을 늦추고 난소액 복막 파종을 억제해서 쥐 생존 기간을 현저하게 연장하였다^[9]. Nkx2.5 enhancer-GFP 형질전환 쥐의 좌전하행 관상동맥 결찰 심근경색 수술 다음 날부터 7일 연속 복강 내 A 83-01 (10 mg/kg) 투여는 심장 Nkx2.5⁺ 심근모세포 집단을 확장시키고 계통 추적된 신생 심근세포 수를 증가시켜서 심실 탄성도와 같은 수축 기능 파라미터를 개선하였다^[10].