CSN5i-3는 COP9 신호 복합체의 핵심 단백질 분해 소단위인 CSN5/Jab1(COPS5)을 표적으로 하는 새롭고 강력해서 고도로 선택적이고 경구 생체이용 가능한 소분자 억제제이다. CSN5i-3는 이 표적에 대해 IC₅₀ 5.8 nM의 매우 높은 억제 활성을 보인다. CSN5의 핵심 기능은 Cullin-RING E3 유비퀴틴 리가제로부터 NEDD8 변형을 절단하는 것이고CSN5i-3는 이러한 de-Neddase 활성을 강력하게 차단해서 CRL 유비퀴틴 리가제의 정상 기능을 교란시킨다[3].
체외 실험에서 인유방암 BT474 및 SKBR3 세포에 CSN5i-3 2 µM을 24시간 처리하면 세포사멸과 G1 상세포 주기 정지가 현저하게 유도되었고 세포사멸 지표인 절단형 PARP 및 세포 주기 관련 단백질 p27 수준이 증가하였다[4]. 인간 대정맥 내피세포(HUVEC)에 CSN5i-3(1, 4 µM)을 5시간 처리하면 내피 장벽 기능이 현저하게 약화되었고 내피세포에서 RhoGTPase RhoB 발현이 유도되고 액틴 스트레스 섬유가 형성되었다[5].
생체 실험에서 MDA-MB-231 세포 이종 이식 쥐에 CSN5i-3을 10 mg/kg으로 18일간 매일 피하 주입하면 종양 성장이 억제되었고 Talazoparib과 병용 투여할 때 항종양 효과가 현저하게 증강되었다 [6].
References:
[1] Schlierf A, Altmann E, Quancard J, et al. Targeted inhibition of the COP9 signalosome for treatment of cancer[J]. Nature communications, 2016, 7(1): 13166.
[2] Yin L, Xue Y, Shang Q, et al. Pharmaceutical inhibition of neddylation as promising treatments for various cancers[J]. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2019, 19(12): 1059-1069.
[3] Wu J T, Chan Y R, Chien C T. Protection of cullin–RING E3 ligases by CSN–UBP12[J]. Trends in cell biology, 2006, 16(7): 362-369.
[4] Xiao H, Claret F X, Shen Q. The novel Jab1 inhibitor CSN5i-3 suppresses cell proliferation and induces apoptosis in human breast cancer cells[J]. Neoplasma, 2019, 66(3).
[5] Majolée J, Pronk M C A, Jim K K, et al. CSN5 inhibition triggers inflammatory signaling and Rho/ROCK-dependent loss of endothelial integrity[J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 8131.
[6] Peng X, Wang Y, Yu Z, et al. Jab1 regulates HRR mRNA stability to modulate PARP inhibitor sensitivity in triple-negative breast cancer[J]. Molecular Cancer, 2025, 24(1): 217.