EW-7197은 구강 투여가 가능한 세린/트레오닌 키나제 억제제로 변형 성장 인자 (TGF)-베타 수용체 유형 1 (TGFBR1)이고 활성화 인자 수용체 유사 키나제 5 (ALK5)로도 알려져 있고 IC50 값은 12.9nM이다. EW-7197은 항염증 및 항섬유화 특성을 발휘한다. 게다가 EW-7197은 췌장암과 유방암을 포함한 다양한 암 모델에서 강력한 항종양 활성을 보여주었다[3][6].
체외 실험에서 50nM, 100nM, 150nM의 EW-7197로 사전 처리된 SH-SY5Y 신경모세포종 세포를 24시간 동안 처리하면 Aβ 유도 신경독성에 대한 SH-SY5Y 세포에 대한 신경보호 효과가 나타났다. 100nM의 EW-7197로 사전 처리된 BV-2 미세교아세포를 2μM의 Aβ에 노출하기 전 4시간 동안 처리한 결과는 Aβ 대조 그룹과 비교해서 촉염세포인자（TNF-α와 IL-1β）의 생성이 현저하게 감소되었다. 결과는 EW-7197이 TGF-β 신호전달을 표적으로 삼아 알츠하이머병 환자의 미세교아세포에서 Aβ 유도 신경염증 반응을 선택적으로 조절하는 대체 방법이 될 수 있음을 보여준다[2].10µM의 EW-7197로 처리된 췌장암 세포 라인 MIA PaCa-2와 PANC-1은 72시간 동안 세포의 생존력과 증식을 억제하였다. (0.1µM) 젬시타빈과 함께 추가 48시간 동안 사용할 때 EW-7197의 췌장암에 대한 치료 효과가 현저하게 향상되었다[3]. 인간 간성세포 (LX-2)와 알파 쥐 간 12 (AML12) 쥐 간세포에서 TGF-β (2ng/mL)를 사용해서 간세포섬유증을 유도한 후 0.5μM의 EW-7197로 24시간 동안 처리하였다. EW-7197은 LX-2와 AML12 세포 모두에서 유의한 항섬유화 효과를 보였고 TGF-β에 의해 유도된 섬유화 마커 (예: α-SMA, Col I, p-SMAD2/3)의 발현을 현저하게 감소시키고 Erk와 Akt의 활성을 부분적으로 회복시켰다[4].
체내 실험에서 DSS 유도 대장염 쥐 모델에 5mg/kg/day의 EW-7197을 경구 투여하여 7일 동안 처리하면 대장염의 임상 증상을 개선하고 염증 유전자 발현 및 산화/항산화 균형을 조절해서 대조 조직의 조직학적 손상을 감소시킨다[5]. Peyronie's Disease (PD)의 대쥐 모델에서 EW-7197 (10mg/kg)을 1주에 5회 경구 투여해서 2주 동안 처리하면 염증 세포의 침윤과 phospho-Smad2 발현을 줄여 PD 대쥐의 섬유화 판을 현저하게 감소시키고 그 결과 발기 기능을 회복시킨다. 4T1-Luc 동종이식 BALB/c 동종 쥐 모델에 2.5mg/kg의 EW-7197을 경구 투여하고 2주 동안 처리해서 EW-7197이 유방암에서 방사선 유도 TGF-β 신호전달을 차단하는지 여부를 조사하였다. 결과는 EW-7197 치료가 산화 스트레스, EMT, 암 줄기 세포 (CSC) 및 섬유화를 억제해서 유방암 치료에서 방사선 요법의 제한을 극복함을 보여주었다[7].
References:
[1] Son J Y, Park S Y, Kim S J,et al. EW-7197, a novel ALK-5 kinase inhibitor, potently inhibits breast to lung metastasis. Mol Cancer Ther. 2014 Jul;13(7):1704-16.
[2] Tiong S Q, Mohgan R N, Quek J Y, et al. Inhibition of the Transforming Growth Factor-β Signaling Pathway Confers Neuroprotective Effects on Beta-Amyloid-Induced Direct Neurotoxicity and Microglia-Mediated Neuroinflammation. Neurol Res Int. 2025 Jan 30:2025:8948290.
[3] Lee J E, Lee P, Yoon Y C, et al. EW-7197, TGF-β receptor I inhibitor, augments the sensitization of the anti-cancer activity of gemcitabine in pancreatic cancer. Biomed Pharmacother. 2023 Jun:162:114716.
[4] Ha K B, Lee E S, Park N W, et al. Beneficial Effects of a Curcumin Derivative and Transforming Growth Factor-β Receptor I Inhibitor Combination on Nonalcoholic Steatohepatitis. Diabetes Metab J. 2023 Jul;47(4):500-513
[5] Binabaj M M, Asgharzadeh F, Avan A, et al. EW-7197 prevents ulcerative colitis-associated fibrosis and inflammation. J Cell Physiol. 2019 Jul;234(7):11654-11661.
[6] Song K M, Chung D Y, Choi M J, et al. EW-7197, a Novel, Orally Bioavailable Activin Receptor-Like Kinase 5 Inhibitor, Promotes Regression of Fibrotic Plaques in a Rat Model of Peyronie's Disease. World J Mens Health. 2020 Oct;38(4):552-563.
[7] Park J Y, Choi J W, Cho I Y, Sheen Y Y. Radiotherapy-induced oxidative stress and fibrosis in breast cancer are suppressed by vactosertib, a novel, orally bioavailable TGF-β/ALK5 inhibitor. Sci Rep. 2022 Sep 27;12(1):16104.