Fosbretabulin (Combretastatin A4 Phosphate (CA4P)) Disodium은 미세소관 불안정화 약물로 combretastatin A4(CA4)의 수용성 전약물이다. Fosbretabulin Disodium은 체내에서 탈인산화되어 활성 대사체인 CA4로 전환되고 미세소관 중합을 촉진해서 G2/M 상 세포 주기 정지를 유도한다 [2]. Fosbretabulin Disodium은 종양 괴사를 유도하기 위해 일반적으로 사용되고 새로운 병용 요법 개발을 위한 보조제로도 활용되고 있다 [3].
체외 실험에서 Fosbretabulin Disodium을 48시간 처리하면 HepG2, Bel-7402, MCF-7 세포의 증식을 현저하게 억제하였고 IC50 값은 각각 0.002 μM, 0.04 μM, 0.011 μM이었다 [4]. 1µM 농도의 Fosbretabulin Disodium을 30분간 처리하면 인체 제대정맥 내피세포(HUVECs)의 미세소관 골격을 파괴하고 세포 형태를 변화시켰다 [5].
체내 실험에서 꼬리정맥을 통해 Fosbretabulin Disodium을 단회 투여(60 mg/10 ml/kg, 24시간 간격, 총 4회)하면 백서 심근에 다발성 괴사, 염증세포 침윤 및 모세혈관확장이 관찰되었다 [6]. C3H 유방암 쥐 모델에서 Fosbretabulin Disodium을 100 mg/kg으로 복강내 단회 주입한 지 30분 만에 종양 관류가 급격하게 감소하였고 이후 조직압력도 감소하였다 [7]. Fosbretabulin Disodium을 정맥내 단회 주입(10 mg/kg)하고 저선량 γ-선 조사(0.20 Gy, 0.685 rad/sec)를 24시간 병행하면 CD31 발현과 ROCK1 및 VEGF 유전자 발현을 하향 조절해서 N-니트로소디에틸아민(NDEA)에 의해 유발된 백서의 간세포암 발생을 억제하였다 [8].
References:
[1] Smolarczyk R, Czapla J, Jarosz-Biej M, et al. Vascular disrupting agents in cancer therapy[J]. European journal of pharmacology, 2021, 891: 173692.
[2] Lu Y, Chen J, Xiao M, et al. An overview of tubulin inhibitors that interact with the colchicine binding site[J]. Pharmaceutical research, 2012, 29(11): 2943-2971.
[3] Nagaiah G, Remick S C. Combretastatin A4 phosphate: a novel vascular disrupting agent[J]. Future Oncology, 2010, 6(8): 1219-1228.
[4] Liu Y, Wu Y, Gu Y, et al. Synthesis and structure-activity relationship study of water-soluble carbazole sulfonamide derivatives as new anticancer agents[J]. European journal of medicinal chemistry, 2020, 191: 112181.
[5] Kanthou C, Tozer G M. The tumor vascular targeting agent combretastatin A–4-phosphate induces reorganization of the actin cytoskeleton and early membrane blebbing in human endothelial cells[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2002, 99(6): 2060-2069.
[6] Tochinai R, Nagata Y, Ando M, et al. Combretastatin A4 disodium phosphate-induced myocardial injury[J]. Journal of toxicologic pathology, 2016, 29(3): 163-171.
[7] Ley C D, Horsman M R, Kristjansen P E G. Early effects of combretastatin-A4 disodium phosphate on tumor perfusion and interstitial fluid pressure[J]. Neoplasia, 2007, 9(2): 108-112.
[8] Alghzzawy Z M, Elmaghraby T K, El-Hamid Hagag S A, et al. Combretastatin A-4 disodium phosphate and low dose gamma irradiation suppress hepatocellular carcinoma by downregulating ROCK1 and VEGF gene expression[J]. Molecular biology reports, 2020, 47(3): 1883-1893.