GDC-0077 (RG6114)은 IC50가 0.038nM인 강력하고 선택적인 PI3Kα 억제제이다. GDC-0077은 다른 클래스 I PI3K isoforms(β, δ, γ)에 대해 300배 이상, PIK 계열 구성원에 대해 2000배 이상 선택적이다. GDC-0077은 PI3K의 ATP 결합 부위에 결합해서 PIP2에서 PIP3로의 인산화를 억제한다[1]. GDC-0077은 이중 작용 메커니즘을 통해 PIK3CA 돌연변이 종양의 정밀 표적화를 달성한다: PI3Kα 활성을 선택적으로 억제하고 돌연변이 p110α 단백질의 분해를 유도한다[2]. GDC-0077은 유방암 연구에 일반적으로 사용된다.
GDC-0077(0.3μM, 2~3주)는 대조 그룹에 비해 PIK3CA 돌연변이 세포 라인에서 증식을 현저하게 억제하였다. GDC-0077과 코비메티닙의 병용은 5개의 결장직장암 세포 라인중 4개에서 증가된 세포 독성 반응을 보였다[3].
GDC-0077(25mg/kg/일, 25일, 경구 투여)은 팔보시클리브-풀베스트란트 병용 요법의 항종양 효능을 현저하게 증강시켜 평균 종양 성장 억제율(TGI)을 71%에서 106%로 높였다[4].
References:
[1] Hong R, Edgar K, Song K, et al. Abstract PD4-14: GDC-0077 is a selective PI3Kalpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies[J]. Cancer research, 2018, 78(4_Supplement): PD4-14-PD4-14.
[2] Zhu R, Zhang H, Zhang F. Mechanistic optimization of inavolisib combined with CDK4/6 inhibitors in the treatment of PIK3CA-mutated breast tumors[J]. Frontiers in Immunology, 2025, 16: 1693927.
[3] Song K W, Ong C C, Lin E, et al. KRAS codon-specific mutations differentially toggle PI3K pathway signaling and alter sensitivity to inavolisib (GDC-0077)[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2025, 24(12): 1890-1901.
[4] Song K W, Edgar K A, Hanan E J, et al. RTK-dependent inducible degradation of mutant PI3Kα drives GDC-0077 (Inavolisib) efficacy[J]. Cancer discovery, 2022, 12(1): 204-219.