MDL 800

MDL 800은 Sirtuin 6 (SIRT6)의 선택적 알로스터릭 활성제로 EC50 값이 10.3µM이다[1]. SIRT6는 거의 모든 포유류 장기에서 널리 발현되고 DNA 수리, 포도당/지방 대사, 염증, 노화, 종양 억제 등 많은 생물학적 과정에 관여한다[2 - 4].

체외 실험에서 MDL 800(10–50μM, 48시간)으로NSCLC 세포를 처리하면 SIRT6 디아세틸라제 활성이 증가하고 히스톤 H3의 디아세틸화가 유도되어 세포 증식을 용량 의존적으로 억제한다[5]. MDL 800(0.1-5µM)은 원대 쥐 미글리아에서 산소와 포도당 결핍(OGD)에 의해 유도된 TNF-α 방출을 억제한다[6].

체내 실험에서 Bel7405 이종이식 모델을 가진 쥐 모델에서 MDL 800(50, 100 그리고 150mg/kg/일)을 2주 동안 복강내 주사하면 이종이식 Bel7405의 성장을 억제하고 용량 의존적으로 종양의 무게와 크기를 줄인다[1]. 전층 피부 상처 모델을 가진 쥐에서 7일 동안 MDL 800(5, 25mg/kg/일)을 복강내 주사하면 염증 매개체의 방출을 줄이고 상처의 콜라겐 침착과 신생혈관 형성을 개선한다. 게다가 MDL 800은 쥐의 등피 조직에서 TNF-α와 IL-6의 표현 수준을 현저하게 감소시킨다[7].

References:
[1] Huang, Z., Zhao, J., Deng, W., Chen, Y., Shang, J., Song, K., Zhang, L., Wang, C., Lu, S., Yang, X., He, B., Min, J., Hu, H., Tan, M., Xu, J., Zhang, Q., Zhong, J., Sun, X., Mao, Z., Lin, H., … Zhang, J. (2018). Identification of a cellularly active SIRT6 allosteric activator. Nature chemical biology, 14(12), 1118–1126.
[2] Kugel, S., & Mostoslavsky, R. (2014). Chromatin and beyond: the multitasking roles for SIRT6. Trends in biochemical sciences, 39(2), 72–81.
[3] Tasselli, L., Zheng, W., & Chua, K. F. (2017). SIRT6: Novel Mechanisms and Links to Aging and Disease. Trends in endocrinology and metabolism: TEM, 28(3), 168–185.
[4] Van Meter M, Gorbunova V, Seluanov A. SIRT6: a promising target for cancer prevention and therapy. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2014, 818: 181-196.
[5] Shang, J. L., Ning, S. B., Chen, Y. Y., Chen, T. X., & Zhang, J. (2021). MDL-800, an allosteric activator of SIRT6, suppresses proliferation and enhances EGFR-TKIs therapy in non-small cell lung cancer. Acta pharmacologica Sinica, 42(1), 120–131.
[6] He, T., Shang, J., Gao, C., Guan, X., Chen, Y., Zhu, L., Zhang, L., Zhang, C., Zhang, J., & Pang, T. (2021). A novel SIRT6 activator ameliorates neuroinflammation and ischemic brain injury via EZH2/FOXC1 axis. Acta pharmaceutica Sinica. B, 11(3), 708–726.
[7] Jiang, X., Yao, Z., Wang, K., Lou, L., Xue, K., Chen, J., Zhang, G., Zhang, Y., Du, J., Lin, C., & Xiao, J. (2022). MDL-800, the SIRT6 Activator, Suppresses Inflammation via the NF-κB Pathway and Promotes Angiogenesis to Accelerate Cutaneous Wound Healing in Mice. Oxidative medicine and cellular longevity, 2022, 1619651.