MIRA-1은 돌연변이 p53의 야생형 구조와 기능을 회복시킬 수 있는 능력을 가진 말레이미드 유형 화합물이다. MIRA-1은 DNA 파편화를 증가시키고 시스테인 활성을 유도해서 돌연변이 p53(R175H 및 R273H 잔기에서)의 재활성화 및 세포 사멸 촉진 활성을 회복시킬 수 있다[2]. MIRA-1은 종양 진행을 억제하기 위해 세포 및 동물 모델에서 일반적으로 사용되고 있다[3].
체외 실험에서 48시간 MIRA-1 처리는 Saos-2-His273 세포의 성장을 현저하게 억제하였고 IC50 값은 10μM이었다[4]. 10μM MIRA-1을 48시간 처리한 후 LP1 세포에서 세포사멸을 현저하게 유도하고 세포 이동을 억제해서 Puma 및 Bax 발현을 상향 조절하고 Mcl-1 및 c-Myc 발현을 하향 조절하였다[5]. 25μM MIRA-1을 2시간 처리하면 인간 정상 섬유아세포에서 세포사멸이 유도되고 세포 수축 및 불규칙한 별형태를 동반한다[6]. 2μM MIRA-1을 3일간 처리하면 HeLa 세포의 생존을 현저하게 억제해서 세포의 DNA 합성 능력 손상 및 S기 진행 지연을 초래하였다[7]. 3μM MIRA-1을 48시간 처리하면 C8166 세포에서 현저하게 세포 주기 정지를 촉진해서 세포 주기 단백질 D1의 발현 감소를 초래하였다[8].
체내 실험에서 MIRA-1(1mg/kg)을 10일 연속 매일 복강 내 투여한 후 H1299-His175 세포 이종이식을 받은 쥐의 종양 성장을 현저하게 억제하였다[4]. 2주 연속 격일로 MIRA-1(10mg/kg)을 복강 내 주사한 후 8226 세포 이종 이식 종양을 가진 쥐의 종양 부담을 현저하게 감소시키고 쥐의 생존 시간을 연장하였다[5].
References:
[1] Silva J L, Lima C G S, Rangel L P, et al. Recent synthetic approaches towards small molecule reactivators of p53[J]. Biomolecules, 2020, 10(4): 635.
[2] Yu X, Narayanan S, Vazquez A, et al. Small molecule compounds targeting the p53 pathway: are we finally making progress?[J]. Apoptosis, 2014, 19(7): 1055-1068.
[3] Saha M N, Jiang H, Yang Y, et al. Small Molecule MIRA-1 Induces p53-Independent Apoptosis in Multiple Myeloma Cells Through Activation of the p38 MAPK Signaling Pathway[J]. Blood, 2012, 120(21): 2937.
[4] Bykov V J N, Issaeva N, Zache N, et al. Reactivation of mutant p53 and induction of apoptosis in human tumor cells by maleimide analogs[J]. Journal of Biological Chemistry, 2005, 280(34): 30384-30391.
[5] Saha M N, Chen Y, Chen M H, et al. Small molecule MIRA-1 induces in vitro and in vivo anti-myeloma activity and synergizes with current anti-myeloma agents[J]. British journal of cancer, 2014, 110(9): 2224-2231.
[6] Bou-Hanna C, Jarry A, Lode L, et al. Acute cytotoxicity of MIRA-1/NSC19630, a mutant p53-reactivating small molecule, against human normal and cancer cells via a caspase-9-dependent apoptosis[J]. Cancer letters, 2015, 359(2): 211-217.
[7] Aggarwal M, Sommers J A, Shoemaker R H, et al. Inhibition of helicase activity by a small molecule impairs Werner syndrome helicase (WRN) function in the cellular response to DNA damage or replication stress[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(4): 1525-1530.
[8] Moles R, Bai X T, Chaib-Mezrag H, et al. WRN-targeted therapy using inhibitors NSC 19630 and NSC 617145 induce apoptosis in HTLV-1-transformed adult T-cell leukemia cells[J]. Journal of hematology & oncology, 2016, 9(1): 121.