BMS-202는 PD-L1에 결합하고 인간 PD-1/PD-L1 상호작용을 차단하는 비펩타이드 PD-1/PD-L1 복합체 저해제로 (IC50 = 53.6 nM) 암세포가 항종양 면역 반응을 피하는 것을 막은다. BMS-202/PD-L1 복합체에서 PD-L1 분자의 결합은 PD-1의 N-말단 루프에서 항 PD-L1 나노항체 KN035와 avelumab의 VH 도메인의 결합과 유사하고 PD-L1의 PD-1 상호작용 표면을 차단한다[3].
체외 실험에서 BMS-202는 인간 교모세포종의 악성도를 억제하는 것으로 나타났다 (10μM; 48시간)[4]. BMS-202는 또한 쥐 뇌하수체 Lβt2 세포 모델에서 p38 MAPK 신호 경로를 통해 성선 촉진 호르몬의 합성과 분비를 억제하고 세포 사멸을 강화한다 (20μM; 24시간)[5]. BMS-202는 영구 생화학된 인간 각질형성 세포 HaCaT에서 불명화된 세포 사멸 프로그래밍 저해제로 작용할 수 있다 (0.1µM, 1µM, 10µM, 100µM, 500µM; 48시간)[6].
체내 실험에서 BMS-202는 인간화 MHC 이중 유전자 제거 NOG 쥐에서 항종양 효과를 나타냈다 (20 mg/kg; 9회; 정맥주사)[7]. 게다가 BMS-202는 SKH-1 생체 발광 보고 쥐 피부에서 UV 유도된 활성화 단백질-1의 전사 활성을 유의하게 감소시켰다 (8 mM, 200 µl; 피부에 국소 도포)[8].
References:
[1] Liu, Jin et al. “Discovery and Crystallography Study of Novel Biphenyl Ether and Oxadiazole Thioether (Non-Arylmethylamine)-Based Small-Molecule PD-1/PD-L1 Inhibitors as Immunotherapeutic Agents.” *Journal of medicinal chemistry* vol. 66,18 (2023): 13172-13188. doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01141
[2] Bailly, Christian, and Gérard Vergoten. “Flurbiprofen as a biphenyl scaffold for the design of small molecules binding to PD-L1 protein dimer.” *Biochemical pharmacology* vol. 178 (2020): 114042. doi:10.1016/j.bcp.2020.114042
[3] Zak, Krzysztof M et al. “Structural Biology of the Immune Checkpoint Receptor PD-1 and Its Ligands PD-L1/PD-L2.” *Structure (London, England : 1993)*vol. 25,8 (2017): 1163-1174. doi:10.1016/j.str.2017.06.011
[4] Yang, Xueou et al. “Metabolic remodeling by the PD-L1 inhibitor BMS-202 significantly inhibits cell malignancy in human glioblastoma.” *Cell death & disease* vol. 15,3 186. 4 Mar. 2024, doi:10.1038/s41419-024-06553-5
[5] Jiang, Ying et al. “The PD-1/PD-L1 binding inhibitor BMS-202 suppresses the synthesis and secretion of gonadotropins and enhances apoptosis via p38 MAPK signaling pathway.” *Drug development research* vol. 83,1 (2022): 176-183. doi:10.1002/ddr.21857
[6] Shafi, Hasham et al. “Comprehensive Advanced Physicochemical Characterization and In Vitro Human Cell Culture Assessment of BMS-202: A Novel Inhibitor of Programmed Cell Death Ligand.” *Pharmaceutics* vol. 16,11 1409. 1 Nov. 2024, doi:10.3390/pharmaceutics16111409
[7] Ashizawa, Tadashi et al. “Antitumor activity of the PD-1/PD-L1 binding inhibitor BMS-202 in the humanized MHC-double knockout NOG mouse.” *Biomedical research (Tokyo, Japan)* vol. 40,6 (2019): 243-250. doi:10.2220/biomedres.40.243
[8]Dickinson, Sally E et al. “Inhibition of UV-Induced Stress Signaling and Inflammatory Responses in SKH-1 Mouse Skin by Topical Small-Molecule PD-L1 Blockade.” *JID innovations : skin science from molecules to population health* vol. 4,2 100255. 5 Jan. 2024, doi:10.1016/j.xjidi.2023.100255