PF-543

PF-543은 효과적이고 선택적이고 되돌릴 수 있고 스핑고신과 경쟁하는 SphK1 억제제로 IC50 값이 2nM이고 Ki 값이 3.6 nM이다. SphK1은 스핀고신을 스핀고신-1-fosfat (S1P)로 인산화시키는 킨아제로 S1P는 세포 성장, 생존, 이동을 촉진하고 림프구의 이동을 규제한다. PF-543은 SphK1에 대한 선택성이 SphK2보다 100배 이상입니다[2]. PF-543은 세포사멸, 괴사, 오토파지를 유발한다[1][2].

체외 실험에서 PF-543은 10 μM 농도로 1483 세포에 24시간 동안 처리하여 C17-S1P 형성을 억제하고 그 IC50가 1.0 nM이다[1]；PF-543은 SphK1을 억제하여 세포 내 S1P 수준을 용량-의존적으로 낮추는데 EC50가 8.4 nM로 나타났고 1483 세포 내 스핀고신 수준이 증가한다[1]；200 nM PF-543을 1483 세포에 1시간 동안 처리하면 내성 S1P 수준을 10분의 1로 낮추고 스핀고신 수준이 그에 비례하여 증가한다[2]；PF-543（0.1-10 μM；24시간）은 PASM 세포를 처리하여 caspase-3/7 활동을 유도한다[3].

체내 실험에서 PF-543（1 mg/kg;intraperitoneal 주사; 매일 다른 날; 3주 동안）는 암컷 C57BL/6 J 쥐의 우심실 비대를 줄이고 p53의 표현을 낮추고 항산화 핵인자 Nrf-2의 표현을 늘리지만 혈관 재구성에 영향을 미치지 않는다[3]. 쥐가 처음 10 mg/kg나 30 mg/kg PF-543을 배강 주사로 24 시간 치료받았을 때 피액의 반감기 T1/2가 1.2 시간이어서 폐혈관(SK1) 표현을 낮추는 것을 유도한다[3].

References:
[1] Schnute M E et al. , Modulation of cellular S1P levels with a novel, potent and specific inhibitor of sphingosine kinase-1. Biochem J. 2012, 444(1): 79-88.
[2] Hamada M, et al. Induction of autophagy by sphingosine kinase 1 inhibitor PF-543 in head and neck squamous cell carcinoma cells. Cell Death Discov. 2017 Aug 14;3:17047.   
[3] MacRitchie N, et al. Effect of the sphingosine kinase 1 selective inhibitor, PF-543 on arterial and cardiac remodelling in a hypoxic model of pulmonary arterial hypertension. Cell Signal. 2016 Aug;28(8):946-55.