PF-562271은 초점 부착 키나제(FAK)와 프롤린 풍부 타이로신 키나제 2(Pyk2)를 억제하는 강력한 소분자 억제제로 각각 1.5 nmol/L과 14 nmol/L의 IC50 값을 가지고 있다. PF-562271은 종양 성장과 전이를 억제할 수 있는 잠재력 때문에 췌장암[3], 골육종과 교모세포종[4]을 포함한 다양한 암 연구에 흔히 사용된다.
PF-562271(5µM; 48시간) 처리는 인간 골육종 세포 라인에서 세포 사멸을 유도하고 단백질 키나즈 B/포유류의 쥐 표적 경로의 활성을 감소시킨다[5]. PF-562271(16nM; 72시간) 처리와 100µM 테모졸라민(TMZ)의 조합은 원발성 인간 신경교모 세포 라인에서 생존율, 세포주기 진행, 침입 및 침입체를 현저하게 줄인다[6].
C57Bl/6-GL261 쥐 신경교종 이식 모델에서 PF-562271(50mg/kg)은 TMZ와 함께 투여되었을 때 TMZ가 종양 성장 억제와 침습성에 미치는 효과를 강화했다[6]. 경구 투여로 5mg/kg의 용량으로 투여되었을 때 PF-562271은 뼈 속에 이식된 MDA-MB-231세포를 가진 누드 쥐에서 뼈 속 종양의 성장과 지역적 확산을 억제하고 종양 유도 뼈 손실을 복구했다[7].
References:
[1]. Michael Luzzio, Christopher Autry, Martin Berliner, et al. Design, synthesis, activity and properties of selective focal adhesion kinase inhibitors which are suitable for advanced preclinical evaluation: The discovery of PF-562271. Cancer Res 1 May 2007; 67 (9_Supplement): 5432.
[2]. Roberts WG, Ung E, Whalen P, et al. Antitumor activity and pharmacology of a selective focal adhesion kinase inhibitor, PF-562,271. Cancer Res. 2008 Mar 15;68(6):1935-44. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5155. PMID: 18339875.
[3]. Stokes JB, Adair SJ, Slack-Davis JK, et al. Inhibition of focal adhesion kinase by PF-562,271 inhibits the growth and metastasis of pancreatic cancer concomitant with altering the tumor microenvironment. Mol Cancer Ther. 2011 Nov;10(11):2135-45. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0261. Epub 2011 Sep 8. PMID: 21903606; PMCID: PMC3213273.
[4]. Ortiz Rivera J, Velez Crespo G, Inyushin M, et al. Pyk2/FAK Signaling Is Upregulated in Recurrent Glioblastoma Tumors in a C57BL/6/GL261 Glioma Implantation Model. Int J Mol Sci. 2023 Aug 30;24(17):13467. doi: 10.3390/ijms241713467. PMID: 37686276; PMCID: PMC10487692.
[5]. Hu C, Chen X, Wen J, et al. Antitumor effect of focal adhesion kinase inhibitor PF562271 against human osteosarcoma in vitro and in vivo. Cancer Sci. 2017 Jul;108(7):1347-1356. doi: 10.1111/cas.13256. Epub 2017 Jun 8. Erratum in: Cancer Sci. 2018 Nov;109(11):3663-3664. doi: 10.1111/cas.13804. PMID: 28406574; PMCID: PMC5497929.
[6]. Ortiz-Rivera J, Nuñez R, Kucheryavykh Y, et al. The PYK2 inhibitor PF-562271 enhances the effect of temozolomide on tumor growth in a C57Bl/6-Gl261 mouse glioma model. J Neurooncol. 2023 Feb;161(3):593-604. doi: 10.1007/s11060-023-04260-3. Epub 2023 Feb 15. PMID: 36790653; PMCID: PMC9992029.
[7]. Bagi CM, Roberts GW, Andresen CJ. Dual focal adhesion kinase/Pyk2 inhibitor has positive effects on bone tumors: implications for bone metastases. Cancer. 2008 May 15;112(10):2313-21. doi: 10.1002/cncr.23429. PMID: 18348298.