SZL P1-41은 S단계 킨아즈 관련 단백질 2(Skp2)의 특이성 억제제이다. SZL P1-41은 Skp2-Skp1 복합체의 조립을 방해하고 Skp2가 중개하는 p27Kip1 및 Akt의 유휴화를 억제할 수 있다[2]. SZL P1-41은 종양 성장을 억제하는 활동성을 가지고 있으며 폐섬유증에 대한 치료 효과가 있다[3].
체외 실험에서 SZL P1-41(0-20μM)가 전립선 암 세포계(PC-3와 LNCaP 세포)에 3일 동안 처리되었을 때, 암 세포의 활성을 농도에 따라 감소시켰으며, 정상 전립선 상피 PNT1A 세포의 활성에는 거의 영향을 미치지 않았고, PC-3 세포에서 내원성 p27와 p21 단백질의 표현을 유도했다[4]. SZL P1-41(20μM)가 A549와 H1299 세포에 24시간 동안 처리되었을 때 p27 단백질의 표현을 현저하게 유도했다[5].
체내 실험에서 SZL P1-41(80 mg/kg)은 복강 주사로 전립선 암을 가진 쥐에게 28일 동안 치료되었고 종양 성장을 현저하게 억제했다 (Ki-67 감소, p21 증가), 세포 조각을 유도했다 (C-Cas-3 증가), 그리고 MLN8237과 함께 사용될 때 상호작용치료 효과를 보였다[6]. SZL P1-41(80 mg/kg)은 복강 주사로 블리오마이신 유도된 폐섬유증을 가진 쥐에게 14일 동안 치료되었고, 폐에서 COL1A1과 섬유연결단백의 표현을 현저하게 감소시켰으며, 폐섬유증의 진행을 완화하고 체중을 회복시켰다[7].
References:
[1] Jing J, Rui L, Junyuan S, et al. Small-molecule compounds inhibiting S-phase kinase-associated protein 2: a review[J]. Frontiers in Pharmacology, 2023, 14: 1122008.
[2]Wu J, Su H, Yu Z, et al. Skp2 modulates proliferation, senescence and tumorigenesis of glioma[J]. Cancer Cell International, 2020, 20: 1-11.
[3]Chuang H M, Shih T E, Lu K Y, et al. Mesenchymal stem cell therapy of pulmonary fibrosis: improvement with target combination[J]. Cell Transplantation, 2018, 27(11): 1581-1587.
[4]Chan C H, Morrow J K, Li C F, et al. Pharmacological inactivation of Skp2 SCF ubiquitin ligase restricts cancer stem cell traits and cancer progression[J]. Cell, 2013, 154(3): 556-568.
[5]Zhang S B, Hong M, Sun X Y, et al. Silybin has therapeutic efficacy against non-small cell lung cancer through targeting of skp2[J]. Acta Materia Medica, 2022, 1(3): 302-313.
[6]Li P, Chen T, Kuang P, et al. Aurora-A/FOXO3A/SKP2 axis promotes tumor progression in clear cell renal cell carcinoma and dual-targeting Aurora-A/SKP2 shows synthetic lethality[J]. Cell Death & Disease, 2022, 13(7): 606.
[7]Mikamo M, Kitagawa K, Sakai S, et al. Inhibiting Skp2 E3 ligase suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J]. International journal of molecular sciences, 2018, 19(2): 474.