Troglitazone은 과산화효소 수용체 활성화 수용체 γ(PPARγ)의 경구 활성 작용제로 인간 및 쥐 수용체에 대한 EC₅₀ 값이 각각 550 nM과 780 nM이다. PPARγ는 일반적으로 발현되는 리간드 조절 전사 인자로 염증, 산화환원 균형, 신경영양인자 생산, 인슐린 감수성, 지질 및 포도당 대사 관련 유전자의 발현을 조절한다[2]. Troglitazone은 PPARγ를 활성화시켜 인슐린 저항성을 개선하고 당및 지질 대사를 조절해서 제2형 당뇨병 치료에 일반적으로 사용된다[3].
체외 실험에서 Troglitazone(10, 50 μM)으로 분리 쥐 간 미토콘드리아를 5분간 처리하면 미토콘드리아 부종이 유도되었다[4]. C4-2 세포를 Troglitazone(45 μM)으로 72시간 처리하면 G0/G1 기 세포 주기 정체가 유도되고 sub-G0 기 세포 비율 및 DNA 단편화 수준이 증가하였다[5]. 인간 방광암 T24 및 EJ 세포를 Troglitazone(25, 50 μM)으로 24시간 처리하면 시간 및 농도 의존적으로 빛 체인 3 (LC3)-II/액틴 비율이 증가하였다[6].
체내 실험에서 MIA PaCa-2 이종이식종을 보유한 수컷 Balb/c 쥐에게 Troglitazone을 경구로 200 mg/kg/일씩 5주간 투여하면 종양 성장이 현저하게 억제되었고 체중에 뚜렷한 변화는 없었다[7]. 암컷 BALB/c 쥐에게 Troglitazone을 단일 복강내 300 mg/kg 투여한 후 6시간 만에 혈장 알라닌 아미노전이효소(ALT)와 아스파르트산 아미노전이효소(AST) 수치가 현저하게 상승하였고 24시간 이내에 간 소엽 중심부 간세포 괴사를 유도하였다[8].
References:
[1] WILSON T M, BROWN P J, STERNBACH D D, et al. The PPARs: from orphan receptors to drug discovery[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43(4): 527-550.
[2] CAI W, YANG T, LIU H, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ): A master gatekeeper in CNS injury and repair[J]. Progress in Neurobiology, 2018, 163: 27-58.
[3] PLOSKER G L, FAULDS D. Troglitazone: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus[J]. Drugs, 1999, 57(3): 409-438.
[4] OKUDA T, NORIOKA M, SHITARA Y, et al. Multiple mechanisms underlying troglitazone-induced mitochondrial permeability transition[J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2010, 248(3): 242-248.
[5] AKINYEKE T O, STEWART L V. Troglitazone suppresses c-Myc levels in human prostate cancer cells via a PPARγ-independent mechanism[J]. Cancer Biology & Therapy, 2011, 11(12): 1046-1058.
[6] YAN S, YANG X, CHEN T, et al. The PPARγ agonist Troglitazone induces autophagy, apoptosis and necroptosis in bladder cancer cells[J]. Cancer Gene Therapy, 2014, 21(5): 188-193.
[7] FUJITA M, HASEGAWA A, YAMAMORI M, et al. In vitro and in vivo cytotoxicity of troglitazone in pancreatic cancer[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2017, 36(1): 91.
[8] JIA R, ODA S, TSUNEYAMA K, et al. Establishment of a mouse model of troglitazone-induced liver injury and analysis of its hepatotoxic mechanism[J]. Journal of Applied Toxicology, 2019, 39(11): 1541-1556.