UK-5099

UK-5099은 IC₅₀ 값이 50nM인 미토콘드리아 피루브산 수송체(MPC) 저해제로 피루브산 의존적 O₂ 소비를 저해한다. UK-5099은 α-cyanocinnamate 유도체로 피루브산의 미토콘드리아 내 유입을 차단하고 미토콘드리아 산화 인산화를 손상시키고 유산당 분해를 유발한다[2]. UK-5099은 글루탐산 산화를 증가시키고 흥분 독성 신경세포 사멸을 예방할 수 있다[3].

체외 실험에서 UK-5099(25, 50µM)으로 골수 유래 거대세포를 30분간 처리하면 CARD를 함유하는 세포사멸 관련 반점 유사 단백질(ASC)의 형성을 용량 의존적으로 감소시킨다[4]. UK-5099(40, 80µM)으로 미세교세포를 처리하면 세포의 NF-κB와 NF-IL6의 핵 신호 강도를 유의하게 감소시킨다[5]. UK-5099(10-150µM)으로 832/13 세포를 처리하면 세포의 포도당 자극 인슐린 분비를 용량 의존적으로 억제한다[6].

체내 실험에서 UK-5099(3mg/kg)을 비소세포폐암 이종이식을 가진 쥐에게 복강 주사했고 시로싱고핀과 함께 종양 성장을 억제했다[7].

References:
[1] Halestrap A P. The mitochondrial pyruvate carrier. Kinetics and specificity for substrates and inhibitors[J]. Biochemical Journal, 1975, 148(1): 85-96.
[2] Zeng Q, Si H, Lv K, et al. Determination and pharmacokinetics study of UK-5099 in mouse plasma by LC–MS/MS[J]. BMC Veterinary Research, 2022, 18(1): 145.
[3] Quansah E, Peelaerts W, Langston J W, et al. Targeting energy metabolism via the mitochondrial pyruvate carrier as a novel approach to attenuate neurodegeneration[J]. Molecular Neurodegeneration, 2018, 13: 1-12.
[4] Ran L, Chen M, Ye J, et al. UK5099 Inhibits the NLRP3 Inflammasome Independently of its Long‐Established Target Mitochondrial Pyruvate Carrier[J]. Advanced Science, 2024, 11(33): 2307224.
[5] Guimarães N C, Alves D S, Vilela W R, et al. Mitochondrial pyruvate carrier as a key regulator of fever and neuroinflammation[J]. Brain, Behavior, and Immunity, 2021, 92: 90-101.
[6] Patterson J N, Cousteils K, Lou J W, et al. Mitochondrial metabolism of pyruvate is essential for regulating glucose-stimulated insulin secretion[J]. Journal of Biological Chemistry, 2014, 289(19): 13335-13346.
[7] Li Y, Song Y, Shi Z, et al. Syrosingopine and UK5099 synergistically suppress non-small cell lung cancer by activating the integrated stress response[J]. Cell Death & Disease, 2024, 15(6): 431.