Zaprinast는 PDE5와 PDE6를 표적으로 하는 인산디에스터라제 억제제로 IC50이 각각 0.8 µM과 0.15 µM이다. 이 물질은 쥐 GPR35의 작용제이기도 해서 기하평균 EC50이 16 nM이다[2]. Zaprinast는 PDE5와 PDE6의인산디에스터라제를 억제해서 세포 내 cGMP 수준을 상승시켜 단백질 키나제 G(PKG) 및 환뉴클레오타이드 게이트 이온 채널 등 다운스트림 신호 전달을 조절한다[3]. Zaprinast는 평활근 수축과 관상동맥 이완을 조절하기 위해 다양한 동물 모델에서 일반적으로 사용되고 있다[4].
체외 실험에서 Zaprinast는 48 h 처리할 때 IC50 3.3 µM로 SK-N-MC 세포 증식을 현저하게 억제하였다[5]. Zaprinast(100 µM)를 1 h 처리하자 쥐 미세아교세포에서 ERK1/2, p38 MAPK, JNK, NF-κB 및 PI3K/Akt 신호 전달 경로가 현저하게 활성화되었다[6]. 신생 쥐 유래 성상교세포를 100 μM Zaprinast로 1 h 전처리하면 H2O2 유발 젖산탈수소효소 방출과 세포 사멸이 현저하게 억제되었다[7].
체내 실험에서 수컷 Sprague-Dawley 쥐에게 국소 뇌피질 냉동손상 2 시간 전과 손상 후 24 시간, 48 시간에 복강 내 Zaprinast(10 mg/kg)를 투여해서 성상교세포 증식을 현저하게 증가시켰고 손상 3일째 산화 스트레스와 세포 사멸을 현저하게 감소시켰다[8]. 식이 유도 비만(DIO) 쥐에 단일 복강 내 Zaprinast(30 mg/kg)를 18 시간 전에 투여하면 포도당 내성이 현저하게 개선되었다[9].
References:
[1] Mackenzie A E, Milligan G. The emerging pharmacology and function of GPR35 in the nervous system[J]. Neuropharmacology, 2017, 113: 661-671.
[2] Taniguchi Y, Tonai-Kachi H, Shinjo K. Zaprinast, a well-known cyclic guanosine monophosphate-specific phosphodiesterase inhibitor, is an agonist for GPR35[J]. FEBS letters, 2006, 580(21): 5003-5008.
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[5] Giorgi M, Leonetti C, Citro G, et al. In vitro and in vivo inhibition of SK-N-MC neuroblastoma growth using cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors[J]. Journal of neuro-oncology, 2001, 51(1): 25-31.
[6] Lee H S, Kwon S H, Ham J E, et al. Zaprinast activates MAPKs, NFκB, and Akt and induces the expressions of inflammatory genes in microglia[J]. International immunopharmacology, 2012, 13(3): 232-241.
[7] Choi J H, Kim D H, Yun I J, et al. Zaprinast inhibits hydrogen peroxide-induced lysosomal destabilization and cell death in astrocytes[J]. European journal of pharmacology, 2007, 571(2-3): 106-115.
[8] Pifarré P, Prado J, Giralt M, et al. Cyclic GMP phosphodiesterase inhibition alters the glial inflammatory response, reduces oxidative stress and cell death and increases angiogenesis following focal brain injury[J]. Journal of neurochemistry, 2010, 112(3): 807-817.
[9] Hodges W T, Jarasvaraparn C, Ferguson D, et al. Mitochondrial pyruvate carrier inhibitors improve metabolic parameters in diet-induced obese mice[J]. Journal of Biological Chemistry, 2022, 298(2): 101554.