BVT 2733 es un novedoso inhibidor no esteroidal, de molécula pequeña y selectivo de la isoforma de la enzima 11beta-hidroxiesterioide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1), con un IC50 de 96 nM (ratones)[1].
BVT 2733 atenuó los niveles de ARNm de MCP-1 e IL-6 en macrófagos J774A.1 tratados con PA o LPS. Los niveles de proteínas de MCP-1 e IL-6 en el medio también fueron atenuados[2]. Después de construir el vector lentiviral de sobreexpresión de 11β-HSD1 de ratón, los preosteoblastos MC3T3-E1 fueron infectados con lentivirus de control negativo y lentivirus de sobreexpresión de 11β-HSD1, respectivamente, y luego se añadió el inhibidor selectivo de 11β-HSD1 BVT 2733 para revertir el efecto inhibidor de la expresión de 11β-HSD1 sobre la osteogénesis[6]. Se observó un aumento significativo en la expresión de genes específicos de BAT, incluyendo UCP1, Cidea, Cox7a1 y Cox8b, en adipocitos marrones nativos de ratón tratados con BVT 2733 y deficientes en 11β-HSD1[7].
La administración de BVT 2733 normalizó el perfil de expresión de adipoquinas al aumentar los niveles de ARNm de adiponectina y vaspina y al disminuir la expresión de resistina en el tejido adiposo. En línea con estos cambios en el tejido adiposo, los niveles séricos de adiponectina y leptina también mejoraron con el tratamiento con BVT 2733[2]. El tratamiento con BVT 2733 atenuó la gravedad de la artritis y el nivel de anti-CII en ratones con CIA. BVT-2733 también disminuyó los niveles séricos de TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-17. El tratamiento con BVT 2733 también redujo significativamente la inflamación sinovial y la destrucción articular[3]. En ratones hiperglucémicos, pero no en ratones normales, BVT 2733 redujo los niveles circulantes de glucosa e insulina. En las pruebas de tolerancia oral a la glucosa en ratones ob/ob y KKAy, las concentraciones de glucosa fueron del 65-75% de los valores del vehículo después del tratamiento con BVT 2733, y en los ratones KKAy las concentraciones de insulina disminuyeron[4]. BVT 2733 redujo la ingesta de alimentos pero previno una reducción concomitante en la masa corporal magra y el gasto energético. Estos últimos efectos pueden haber contribuido a una mejor tolerancia a la glucosa[5].
References:
[1]: Alberts P, Engblom L, et,al. Selective inhibition of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 decreases blood glucose concentrations in hyperglycaemic mice. Diabetologia. 2002 Nov;45(11):1528-32. doi: 10.1007/s00125-002-0959-6. Epub 2002 Sep 18. PMID: 12436336.
[2]: Wang L, Liu J, et,al. BVT.2733, a selective 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor, attenuates obesity and inflammation in diet-induced obese mice. PLoS One. 2012;7(7):e40056. doi: 10.1371/journal.pone.0040056. Epub 2012 Jul 2. PMID: 22768329; PMCID: PMC3388048.
[3]: Zhang L, Dong Y, et,al. 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibition attenuates collagen-induced arthritis. Int Immunopharmacol. 2013 Nov;17(3):489-94. doi: 10.1016/j.intimp.2013.07.015. Epub 2013 Aug 11. PMID: 23938253.
[4]: Alberts P, Nilsson C, et,al. Selective inhibition of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 improves hepatic insulin sensitivity in hyperglycemic mice strains. Endocrinology. 2003 Nov;144(11):4755-62. doi: 10.1210/en.2003-0344. Epub 2003 Jul 31. PMID: 12960099.
[5]: Wang SJ, Birtles S, et,al. Inhibition of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 reduces food intake and weight gain but maintains energy expenditure in diet-induced obese mice. Diabetologia. 2006 Jun;49(6):1333-7. doi: 10.1007/s00125-006-0239-y. Epub 2006 Apr 13. PMID: 16612591.
[6]: Wu L, Qi H, et,al. 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 selective inhibitor BVT.2733 protects osteoblasts against endogenous glucocorticoid induced dysfunction. Endocr J. 2013;60(9):1047-58. doi: 10.1507/endocrj.ej12-0376. Epub 2013 Jun 12. PMID: 23759754.
[7]: Liu J, Kong X, et,al. Essential roles of 11β-HSD1 in regulating brown adipocyte function. J Mol Endocrinol. 2013 Jan 11;50(1):103-13. doi: 10.1530/JME-12-0099. PMID: 23197361.