EPZ015666 es un inhibidor novedoso y selectivo de la proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5)[1] con un valor IC50 <10nM[2]. un membro clave de la familia de la proteína arginina metiltransferasa (PRMTs) [3]. PRMT5 juega un papel crítico en varios procesos celulares, incluyendo la represión transcripcional, el empalme de RNA y la transducción de señales[4]. EPZ015666 demuestra una potente actividad inhibitoria contra PRMT5 en múltiples tipos de cáncer[5].
In vitro, el tratamiento de células de Retinoblastoma (RB) con EPZ015666 (0–30μM) durante 24–72h inhibió significativamernte la proliferación celular de una manera dependiente del tiempo y la dosis. Esto fue acompañado por una reducción en los niveles de proteína quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2) y un aumento en la expresión de proteínas supresoras de tumores clave inhibir de la quinasa dependiente de ciclina 1A, proteína de interacción CDK 1 (P21), inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1B (P27) y proteína tumoral P53 ( P53) [1]. En las células U14, la exposición a EPZ015666 (10μM) no afectó la viabilidad o proliferación celular, sino que suprimió la expresión de PD-L1[6]. Del mismo modo, el tratamiento de células iSLK.RGB con EPZ015666 (50μM) durante 48h resultó en una marcada inhibición de la proliferación celular [7].
In vivo, la administración de EPZ015666 (25 mg/kg/día y 75 mg/kg/día) a través de inyección intraperitoneal durante 12 días en ratones con xenoinjertos de células U14 resultó en una reducción en el volumen del tumor, el tamaño del tumor y el peso del tumor de una manera dependiente de la dosis [6]. Además, el tratamiento oral con EPZ015666 (150mg/kg de peso corporal dos veces al día) durante 21 días en un modelo de ratón de xenoinjerto utilizando células de Retinoblastoma (células Y79) suprimió significativamente el crecimiento tumoral [1].
References:
[1] Liu X, He J, Mao L, Zhang Y, Cui W, Duan S, Jiang A, Gao Y, Sang Y, Huang G. EPZ015666, a selective protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) inhibitor with an antitumour effect in retinoblastoma. Exp Eye Res. 2021 Jan;202:108286.
[2] Chan-Penebre E, Kuplast KG, Majer CR, Boriack-Sjodin PA, Wigle TJ, Johnston LD, Rioux N, Munchhof MJ, Jin L, Jacques SL, West KA, Lingaraj T, Stickland K, Ribich SA, Raimondi A, Scott MP, Waters NJ, Pollock RM, Smith JJ, Barbash O, Pappalardi M, Ho TF, Nurse K, Oza KP, Gallagher KT, Kruger R, Moyer MP, Copeland RA, Chesworth R, Duncan KW. A selective inhibitor of PRMT5 with in vivo and in vitro potency in MCL models. Nat Chem Biol. 2015 Jun;11(6):432-7.
[3] Zhang S, Ma Y, Hu X, Zheng Y, Chen X. Targeting PRMT5/Akt signalling axis prevents human lung cancer cell growth. J Cell Mol Med. 2019 Feb;23(2):1333-1342.
[4] Liu C, Zou W, Nie D, Li S, Duan C, Zhou M, Lai P, Yang S, Ji S, Li Y, Mei M, Bao S, Jin Y, Pan J. Loss of PRMT7 reprograms glycine metabolism to selectively eradicate leukemia stem cells in CML. Cell Metab. 2022 Jun 7;34(6):818-835.e7.
[5] Zheng J, Li B, Wu Y, Wu X, Wang Y. Targeting Arginine Methyltransferase PRMT5 for Cancer Therapy: Updated Progress and Novel Strategies. J Med Chem. 2023 Jul 13;66(13):8407-8427.
[6] Jiang Y, Yuan Y, Chen M, Li S, Bai J, Zhang Y, Sun Y, Wang G, Xu H, Wang Z, Zheng Y, Nie H. PRMT5 disruption drives antitumor immunity in cervical cancer by reprogramming T cell-mediated response and regulating PD-L1 expression. Theranostics. 2021 Aug 28;11(18):9162-9176.
[7] Niu D, Ma Y, Ren P, Chang S, Li C, Jiang Y, Han C, Lan K. Methylation of KSHV vCyclin by PRMT5 contributes to cell cycle progression and cell proliferation. PLoS Pathog. 2024 Sep 10;20(9):e1012535.