FTI 277 HCl es un inhibdor potente y selectivo de la farnesiltranferasa (FTasa) con un valor de IC50 de 0.5nM,que muestra una selectividad qproximadamente 100 veces mayor que la geranylgreaniltransferasa I (GGTase I)[1]. La farnesilación mediada por FTase es el primer paso irreversible y limitante de velocidad para la asociación con la membrana Ras,y es una modificación obligotoria para la actividad biológica de Ras oncogénico[2]. FTI 277 HCl se utiliza comúnmente en investigaciones sobre la función de la farnesiltransferasa y el papel de las vías de señalización mediadas por Ras en enfermedades como el cáncer[3,4].
In vitro,el tratamiento de las células musculares lisas vasculares (VSMCs) con FTI 277 HCl (20μM) durante 10 días inhibió significativamente la deposición mineral inducida por β-glycerophosphate (βGP),redujo la expresión de ARNm de Runx2 y Msx2, y aumentó la expresión de MGP[5].El pretratamiento de cáncer MDA-MB-231 con FTI 277 HCl (50μM) para 24 horas inhibió la activación de H-Ras inducida por factor de crecimiento epidérmico (EGF) en la fracción de membrana,pero no inhibió la activación de N-Ras[6].
In vivo, la administración de FTI 277 HCl (1 and 5mg/kg/día) mediante inyección intraperitoneal en los ratones SCID inoculados con las células HT29 de cáncer de colon humano durante 3 semanas redujo significativamente el peso relativo del bazo y el volumen tumoral primario del esplénico,así como el peso relativo del hígado y el volumen de metástasis hepática,sin causar toxicidad signiifcativamente[7].En los ratones tratados con FTI 277 HCl (25mg/kg) mediante inyección intraperitoneal antes de la pancreatitis inducida por L-arginina,se extrajeron muestra 72 horas después de la primera dosi de L-arginina.La administración de FTI 277 HCl redujo significativamente los niveles de mieloperoxidasa inducida por L-arginina (MPO) y el número de neutrófilos extravasculares en el páncreas[8].
References:
[1] LERNER E C, QIAN Y, BLASKOVICH M A, et al. Ras CAAX peptidomimetic FTI-277 selectively blocks oncogenic Ras signaling by inducing cytoplasmic accumulation of inactive Ras-Raf complexes[J]. Journal of Biological Chemistry, 1995, 270(45): 26802-26806.
[2] COX A D, DER C J, PHILIPS M R. Targeting RAS membrane association: back to the future for anti-RAS drug discovery?[J]. Clinical Cancer Research, 2015, 21(8): 1819-1827.
[3] MAZZOCCA A, GIUSTI S, HAMILTON A D, et al. Growth inhibition by the farnesyltransferase inhibitor FTI-277 involves Bcl-2 expression and defective association with Raf-1 in liver cancer cell lines[J]. Molecular Pharmacology, 2003, 63(1): 159-166.
[4] BERNHARD E J, KAO G, COX A D, et al. The farnesyltransferase inhibitor FTI-277 radiosensitizes H-ras-transformed rat embryo fibroblasts[J]. Cancer Research, 1996, 56(8): 1727-1730.
[5] PONNUSAMY A, SINHA S, HYDE G D, et al. FTI-277 inhibits smooth muscle cell calcification by up-regulating PI3K/Akt signaling and inhibiting apoptosis[J]. PLoS One, 2018, 13(4): e0196232.
[6] LEE K H, KOH M, MOON A. Farnesyl transferase inhibitor FTI-277 inhibits breast cell invasion and migration by blocking H-Ras activation[J]. Oncology Letters, 2016, 12(3): 2222-2226.
[7] NAM J S, INO Y, SAKAMOTO M, et al. Ras farnesylation inhibitor FTI-277 restores the E-cadherin/catenin cell adhesion system in human cancer cells and reduces cancer metastasis[J]. Japanese Journal of Cancer Research, 2002, 93(9): 1020-1028.
[8] MERZA M, AWLA D, HWAIZ R, et al. Farnesyltransferase regulates neutrophil recruitment and tissue damage in acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2014, 43(3): 427-435.